C1-INH im Vergleich zu Placebo zum Zeitpunkt der prodromalen Symptome für die Exazerbation des hereditären Angioödems (HAE).

§ 3 Studiendesign und Methoden:

Unser Vorschlag ist die Durchführung einer randomisierten, doppelblinden, dreiarmigen, dreifachen Crossover-Studie, in der Patienten mit HAE basierend auf Computer-Randomisierung in eine von drei verschiedenen Behandlungsgruppen eingeteilt würden. Die Probanden werden randomisiert und erhalten zu Beginn der prodromalen Symptome Placebo, 1000 Einheiten oder 1500 Einheiten C1-INH, obwohl sie nicht wissen, welches sie erhalten. Die Randomisierung erfolgt auf eine der beiden Dosierungen oder Placebo und die Reihenfolge der weiteren Behandlungen wird doppelblind zufällig durch eine nicht an der Studie beteiligte Person bestimmt. Das randomisierte Medikament wird 24 Stunden und 7 Tage die Woche verfügbar sein. Sie müssten zum Studienbüro kommen, um das verblindete Medikament zu erhalten, und müssten sich innerhalb von 6 Stunden nach Beginn des Prodroms behandeln lassen. Nach der verblindeten Behandlung müsste das Subjekt für mindestens 30 Minuten beobachtet werden. Wenn ein Proband in einem der drei Behandlungsperioden eine akute HAE-Exazerbation entwickelt, hätte er Zugang zu 20 Einheiten/kg offenem C1-INH für die Akutbehandlung, das ebenfalls vom Studienbüro erhalten wurde, und die Zeit ab dem Einsetzen der Symptome einer akuter Anfall bis zu dem Zeitpunkt, an dem der Proband eine offene Behandlung beantragte, durfte 12 Stunden nicht überschreiten. Nach der Open-Label-Rettung müsste das Subjekt mindestens 1 Stunde oder bis zur Besserung der Symptome beobachtet werden. Von der Person wird auch erwartet, dass sie in den nächsten 24 Stunden nach Erhalt von offenem C1-INH eine Symptomtagebuchkarte ausfüllt, um die Schwere und Dauer der Symptome (24-Stunden-Prodrom/offenes Tagebuch Anhang IV) im Zusammenhang mit dem akuten Anfall zu überwachen. Die Anzahl, Dauer und Schwere der akuten HAE-Attacken würden für jeden Behandlungszeitraum verglichen. Jede Behandlungsperiode würde 16 Wochen dauern, sodass jedes Subjekt insgesamt 48 Wochen lang untersucht würde. Da die Sicherheit festgestellt wurde, wenn C1-INH jeden dritten Tag mit einer Prophylaxetherapie verwendet wird, und Patienten C1-INH für einen Anfall ohne Begrenzung der Intensität der Anfälle erhalten können, können unsere Patienten in dieser Studie wegen prodromaler Symptome erneut behandelt werden erfordern, aber nicht öfter als jeden zweiten Tag, da Prodromalschwellungen und Bauchschmerzen bis zu 2 Tage vorausgehen können.

Thrombose wurde mit C1-INH identifiziert, aber nur bei Frühgeborenen und bei viel höheren Dosen als 1500 Einheiten jeden dritten Tag. Cinryze, ebenfalls ein C1-INH, ist von der FDA für 1000 Einheiten jeden dritten Tag zur Prophylaxe zugelassen. Die in unserer Studie verwendete Dosierung spiegelt die von der FDA zugelassene Dosierung für Berinert wider, die 20 Einheiten pro kg für die Akuttherapie beträgt, sodass die meisten Patienten 1000 bis 2500 Einheiten C1-inh erhalten, wenn sie einen Anfall haben, ohne Tagesbeschränkungen zwischen den Dosierungen. Die von der FDA zugelassene Dosierung beträgt 20 Einheiten pro kg für Berinert und 1000 Einheiten Gesamtdosis für Cinryze. Die in unserer Studie verwendete Dosis nähert sich diesen Dosen an, ist jedoch keine von der FDA zugelassene Dosis. Berinert kann bei akuten Attacken beliebig oft verabreicht werden.

Abbildung IV skizziert unser Behandlungsprotokoll.

Abbildung IV: Dreiarmige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie zur Bestimmung der Wirkung der Behandlung prodromaler Symptome mit C1-INH-Infusionen von 1000 Einheiten oder 1500 Einheiten im Vergleich zu Placebo. Die Sequenz ist zufällig und doppelblind.