C1-INH sammenlignet med placebo på tidspunktet for prodromale symptomer for hereditært angioødem (HAE) eksacerbation

Afsnit 3 Undersøgelsesdesign og metoder:

Vores forslag er at udføre en randomiseret dobbelt-blind, tre-arm, tre-vejs cross-over undersøgelse, hvor forsøgspersoner med HAE ville blive placeret i en af ​​tre forskellige behandlingsgrupper baseret på computer randomisering. Forsøgspersoner vil blive randomiseret til at modtage placebo, 1000 enheder eller 1500 enheder C1-INH ved begyndelsen af ​​prodromale symptomer, selvom de ville være blindet for, hvilken en de fik. Randomisering vil være til en af ​​de to doser eller placebo, og rækkefølgen af ​​yderligere behandlinger vil blive bestemt tilfældigt på en dobbeltblindet måde af en person, der ikke er involveret i undersøgelsen. Det randomiserede lægemiddel vil være tilgængeligt 24 timer og 7 dage om ugen. De ville være nødt til at komme til studiekontoret for at modtage det blindede lægemiddel og skulle søge behandling inden for 6 timer efter starten af ​​prodromen. Efter den blindede behandling skal patienten observeres i mindst 30 minutter. Hvis en forsøgsperson udvikler en akut HAE-forværring i en af ​​de tre behandlingsperioder, vil de have adgang til 20 enheder/kg åben C1-INH til akut behandling også modtaget på undersøgelseskontoret, og tidspunktet fra debut af symptomer på en akut anfald, indtil det tidspunkt, hvor forsøgspersonen søgte åben behandling, ikke kunne overstige 12 timer. Efter åben redning skal forsøgspersonen observeres i mindst 1 time, eller indtil symptomerne begyndte at blive bedre. Forsøgspersonen forventes også at udfylde et symptomdagbogskort i løbet af de næste 24 timer efter at have modtaget åbent C1-INH for at overvåge sværhedsgraden og varigheden af ​​symptomer (24 timers Prodrome/Open-Label Dagbog Appendiks IV) forbundet med det akutte anfald. Antallet, varigheden og sværhedsgraden af ​​akutte HAE-anfald vil blive sammenlignet for hver behandlingsperiode. Hver behandlingsperiode ville vare 16 uger, så hvert emne ville blive undersøgt i i alt 48 uger. Fordi der er etableret sikkerhed, når C1-INH anvendes hver tredje dag med profylaksebehandling, og patienter kan modtage C1-INH for et anfald uden grænser for tætheden af ​​anfaldene, kan vores patienter i denne undersøgelse blive behandlet tilbage for prodromale symptomer, da de kræver det, men ikke mere end hver anden dag, da prodromer kan gå forud for hævelsen og mavesmerterne med op til 2 dage.

Trombose er blevet identificeret med C1-INH, men kun hos nyfødte, der var præmature og ved meget højere doser end 1500 enheder hver tredje dag. Cinryze, også en C1-INH, er FDA godkendt til 1000 enheder hver tredje dag til profylakse. Doseringen anvendt i vores undersøgelse afspejler FDA-godkendelsesdoseringen for Berinert, som er 20 enheder pr. kg til akut behandling, så de fleste patienter vil modtage 1000 til 2500 enheder C1-inh, når de får et anfald uden dagsbegrænsninger mellem dosering. Den af ​​FDA godkendte dosis er 20 enheder pr. kg for Berinert og 1000 enheder samlet dosis for Cinryze. Den dosis, der blev brugt i vores undersøgelse, tilnærmer disse doser, men er ikke en FDA godkendt dosis. Der er ingen grænser for, hvor ofte Berinert kan doseres ved akutte anfald.

Figur IV skitserer vores behandlingsprotokol.

Figur IV: Tre-armet, randomiseret, cross-over, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg for at bestemme effekten af ​​behandling af prodromale symptomer med C1-INH-infusioner på 1000 enheder eller 1500 enheder versus placebo. Sekvensen er tilfældig og dobbeltblindet.