C1-INH comparado con placebo en el momento de los síntomas prodrómicos de la exacerbación del angioedema hereditario (AEH)

Sección 3 Diseño y métodos del estudio:

Nuestra propuesta es realizar un estudio aleatorizado, cruzado, doble ciego, de tres brazos y de tres vías en el que los sujetos con AEH se ubicarían en uno de tres grupos de tratamiento diferentes según la aleatorización por computadora. Los sujetos serán aleatorizados para recibir placebo, 1000 unidades o 1500 unidades de C1-INH al inicio de los síntomas prodrómicos, aunque no sabrán cuál reciben. La aleatorización será a una de las dos dosis o al placebo y la secuencia de los tratamientos adicionales se determinará aleatoriamente de forma doble ciego por una persona que no participe en el estudio. El fármaco aleatorizado estará disponible las 24 horas y los 7 días de la semana. Tendrían que venir a la oficina del estudio para recibir el fármaco ciego y buscar tratamiento dentro de las 6 horas posteriores al inicio del pródromo. Después del tratamiento a ciegas, sería necesario observar al sujeto durante al menos 30 minutos. Si un sujeto desarrolla una exacerbación aguda de AEH en cualquiera de los tres períodos de tratamiento, tendría acceso a 20 unidades/kg de C1-INH de etiqueta abierta para tratamiento agudo también recibido en la oficina del estudio, y el tiempo desde el inicio de los síntomas de un ataque agudo hasta el momento en que el sujeto buscó tratamiento de etiqueta abierta no podía exceder las 12 horas. Después del rescate de etiqueta abierta, sería necesario observar al sujeto durante al menos 1 hora o hasta que los síntomas comenzaran a mejorar. También se esperaría que el sujeto completara una tarjeta de diario de síntomas durante las próximas 24 horas después de recibir C1-INH de etiqueta abierta para controlar la gravedad y la duración de los síntomas (Pródromo de 24 horas/Diario de etiqueta abierta Apéndice IV) asociados con el ataque agudo. El número, la duración y la gravedad de los ataques agudos de AEH se compararían para cada período de tratamiento. Cada período de tratamiento duraría 16 semanas, por lo que cada sujeto se estudiaría durante un total de 48 semanas. Debido a que se ha establecido la seguridad cuando se usa C1-INH cada tres días con terapia de profilaxis, y los pacientes pueden recibir C1-INH para un ataque sin límites en la cercanía de los ataques, nuestros pacientes en este estudio pueden ser retratados por síntomas prodrómicos a medida que lo requieran, pero no más que cada dos días ya que los pródromos pueden preceder a la inflamación y el dolor abdominal hasta por 2 días.

Se ha identificado trombosis con C1-INH, pero solo en recién nacidos prematuros y en dosis mucho más altas que 1500 unidades cada tres días. Cinryze, también un C1-INH, está aprobado por la FDA para 1000 unidades cada tres días para la profilaxis. La dosificación utilizada en nuestro estudio refleja la dosificación aprobada por la FDA para Berinert, que es de 20 unidades por kg para la terapia aguda, por lo que la mayoría de los pacientes recibirán de 1000 a 2500 unidades de C1-inh cada vez que tengan un ataque sin restricciones de días entre dosis. La dosis aprobada por la FDA es de 20 unidades por kg de Berinert y 1000 unidades de dosis total de Cinryze. La dosis utilizada en nuestro estudio se aproxima a estas dosis, pero no es una dosis aprobada por la FDA. No hay límites sobre la frecuencia con la que se puede dosificar Berinert para los ataques agudos.

La figura IV describe nuestro protocolo de tratamiento.

Figura IV: Ensayo de tres brazos, aleatorizado, cruzado, doble ciego, controlado con placebo para determinar el efecto del tratamiento de los síntomas prodrómicos con infusiones de C1-INH de 1000 unidades o 1500 unidades versus placebo. La secuencia es aleatoria y doble ciego.