SJ-0021 (Gonalef®) versus purifikovaný hypofyzární gonadotropin (Fertinorm-P®) pro indukci ovulace u japonských neplodných žen

Folikuly stimulující hormon (FSH) je heterodimerní glykoprotein, kde podjednotka alfa a podjednotka beta jsou nekovalentně vázány. Folikuly stimulující hormon je jedním z klíčových hormonů regulujících reprodukční funkce savců i savců, včetně lidí. U žen stimuluje vývoj ovariálních folikulů, které nesou oocyty, zatímco u mužů podporuje spermatogenezi. Syntéza a sekrece FSH jsou stimulovány hormonem uvolňujícím gonadotropin (GnRH), hypotalamickým peptidem. Úplné nebo částečné nedostatky v sekreci FSH jsou běžnými příčinami neplodnosti u mužů a žen. U žen je tento stav charakterizován nepřítomností ovulace nebo abnormální ovulací. U mužů vede k absenci nebo abnormálně nízké produkci spermií. Podávání FSH, buď samotného nebo v kombinaci s luteinizačním hormonem (LH), se úspěšně používá k léčbě těchto problémů s neplodností. Až donedávna byl k dispozici pouze lidský menopauzální gonadotropin (hMG), směs lidského LH a FSH extrahovaného z moči postmenopauzálních žen, a purifikovaný FSH (u-hFSH), který mohl být použit ke snížení obsahu LH. pro léčbu neplodnosti. V Japonsku se k vyvolání ovulace stále používají hMG a u-hFSH.

Purifikovaný hypofyzární gonadotropin, který byl použit jako srovnávací lék v této klinické studii, je přípravek z močového gonadotropinu. Není však klasifikován jako hMG, ale spíše jako purifikovaný hypofyzární gonadotropin (u-hFSH) a je to přípravek nejčastěji používaný v Japonsku. Vzhledem k tomu, že obsah LH v u-hFSH je velmi nízký, může být relativně bezpečně podáván pacientům se syndromem polycystických ovarií (PCOS), pokud je věnována odpovídající péče. SJ-0021 je rekombinantní lidský FSH (r-hFSH), který je produkován za použití buněk vaječníků čínského křečka (CHO) jako hostitelských buněk. Generický název pro SJ-0021 je follitropin alfa pro injekci a v zámoří se prodává jako GONAL-f®. Byl schválen v Japonsku v lednu 2006 jako účinný při navození spermatogeneze v případech mužského hypogonadotropního hypogonadismu (MHH).

CÍLE

• Zkoumat účinnost SJ-0021 oproti purifikovanému hypofyzárnímu gonadotropinu pro indukci ovulace a vývoj folikulů u subjektů s amenoreou I nebo anovulačními cykly a ověřit non-inferioritu SJ-0021 oproti srovnávacímu léku
• Pro posouzení bezpečnosti SJ-0021

Tato klinická studie zahrnovala období pozorování před zahájením studie, období léčby [období podávání IMP] a období hodnocení po léčbě. Klinická studie byla naplánována tak, aby spontánní menstruace nebo krvácení z vysazení vyvolané podáváním progesteronu nastalo do 28 dnů po dokončení základních testů provedených během období pozorování před zahájením studie. Návštěva zkušebního místa byla poté naplánována na kterýkoli den mezi 2. až 5. dnem spontánní menstruace nebo krvácení z vysazení, během kterých byla provedena skutečná registrace subjektu pro randomizaci a testy před podáním. Po dokončení testů před podáním bylo 75 IU buď SJ-0021 nebo purifikovaného hypofyzárního gonadotropinu, který byl přidělen subjektu, subkutánně podáno ve stejný den (dávkovací den 1 léčebného období) a stejná denní dávka byla udržována po dobu prvních 7 dnů léčebného období. V den dávkování 8 byl změřen střední průměr dominantního folikulu; pokud byla < 11 mm, byla denní dávka IMP zvýšena o 37,5 IU a tato nová denní dávka byla podávána dalších 7 dní. Pokud byl průměrný průměr dominantního folikulu ≥ 11 mm, ale < 18 mm, byla po dalších 7 dní podávána stejná (předchozí) dávka IMP. Pokud střední průměr dominantního folikulu již dosáhl 18 mm nebo více, podávání IMP bylo ukončeno a subjekt přešel do období hodnocení po léčbě. Podobně, pokud byl průměrný průměr dominantního folikulu < 11 mm v den dávkování 15 nebo 22, byla dávka zvýšena; pokud byla ≥ 11 mm, ale < 18 mm, podávání pokračovalo stejnou předchozí dávkou, a pokud byla ≥ 18 mm, podávání IMP bylo ukončeno. Maximální dávka IMP, kterou lze podávat, byla 187,5 IU/den a maximální doba dávkování pro IMP byla 28 dní. Kromě 8., 15. a 22. dne lze ultrazvukové vyšetření provádět jednou nebo dvakrát týdně během léčebného období, a to na základě stavu růstu dominantního folikulu (a při každé návštěvě, jakmile dominantní folikul dosáhne maxima průměr 16 mm).

Vyšetření pro první den období hodnocení po léčbě byla provedena podle potřeby v den, kdy střední průměr dominantního folikulu dosáhl ≥ 18 mm, nebo v den po podání dávky 28. den IMP. Kritérium zrušení hCG (tj. současně byly ověřeny čtyři nebo více ovariálních folikulů se středním průměrem ≥ 16 mm). Pokud nebylo splněno kritérium pro zrušení hCG, byla intramuskulárně podána jednorázová dávka 5000 IU hCG do 24 hodin od posledního ultrazvukového vyšetření. Testy střední luteální fáze byly provedeny v den 6 ± 1 a den 9 ± 1 období hodnocení po léčbě a závěrečné vyšetření bylo provedeno v den 28-31 období hodnocení po léčbě. Pokud byl těhotenský test (moč) provedený při tomto závěrečném vyšetření pozitivní, další těhotenský test (ultrazvukové vyšetření) byl proveden 35. až 42. den hodnotícího období po léčbě.

Na druhou stranu, pokud průměrný průměr dominantního folikulu zůstal < 16 mm v den po podání dávky 28. den IMP nebo bylo splněno kritérium pro zrušení hCG, podání hCG bylo pozastaveno a vyšetření pro první den Období hodnocení po léčbě a také závěrečné vyšetření v den 28-31 období hodnocení po léčbě byly provedeny odpovídajícím způsobem.