SJ-0021 (Gonalef®) rispetto alla gonadotropina ipofisaria purificata (Fertinorm-P®) per l'induzione dell'ovulazione nelle donne infertili giapponesi

L'ormone follicolo-stimolante (FSH) è una glicoproteina eterodimerica in cui una subunità alfa e una subunità beta sono legate in modo non covalente. L'ormone follicolo-stimolante è uno degli ormoni chiave che regolano le funzioni riproduttive nei mammiferi maschi e femmine, compreso l'uomo. Nelle femmine stimola lo sviluppo dei follicoli ovarici, che portano gli ovociti, mentre nei maschi favorisce la spermatogenesi. La sintesi e la secrezione di FSH sono stimolate dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), un peptide ipotalamico. Carenze complete o parziali nella secrezione di FSH sono cause comuni di infertilità negli uomini e nelle donne. Nelle donne, questo stato è caratterizzato dall'assenza di ovulazione o da un'ovulazione anomala. Negli uomini, porta all'assenza o a una produzione anormalmente bassa di spermatozoi. La somministrazione di FSH, da solo o in combinazione con l'ormone luteinizzante (LH), è stata utilizzata con successo per trattare questi problemi di infertilità. Fino a poco tempo fa era disponibile solo la gonadotropina umana della menopausa (hMG), una miscela di LH e FSH umani estratti dall'urina delle donne in post-menopausa, e FSH purificato (u-hFSH), che poteva essere utilizzato per ridurre il contenuto di LH. per il trattamento dell'infertilità. In Giappone, hMG e u-hFSH sono ancora usati per indurre l'ovulazione.

La gonadotropina ipofisaria purificata, utilizzata come farmaco di confronto in questo studio clinico, è una preparazione di gonadotropina urinaria. Tuttavia, non è classificato come hMG, ma piuttosto come gonadotropina ipofisaria purificata (u-hFSH), ed è la preparazione più comunemente usata in Giappone. Poiché il contenuto di LH di u-hFSH è molto basso, può essere somministrato in modo relativamente sicuro, se si presta adeguata attenzione, a pazienti con sindrome dell'ovaio policistico (PCOS). SJ-0021 è un FSH umano ricombinante (r-hFSH) prodotto utilizzando cellule ovariche di criceto cinese (CHO) come cellule ospiti. Il nome generico di SJ-0021 è follitropina alfa per iniezione ed è commercializzato all'estero come GONAL-f®. È stato approvato in Giappone nel gennaio 2006 come efficace nell'indurre la spermatogenesi nei casi di ipogonadismo ipogonadotropo maschile (MHH).

OBIETTIVI

• Esaminare l'efficacia di SJ-0021 rispetto alla gonadotropina ipofisaria purificata per l'induzione dell'ovulazione e lo sviluppo del follicolo in soggetti con amenorrea I o cicli anovulatori e verificare la non inferiorità di SJ-0021 rispetto al farmaco di confronto
• Per valutare la sicurezza di SJ-0021

Questa sperimentazione clinica comprendeva un periodo di osservazione preliminare, un periodo di trattamento [periodo di somministrazione dell'IMP] e un periodo di valutazione post-trattamento. La sperimentazione clinica è stata programmata in modo tale che le mestruazioni spontanee o l'emorragia da sospensione indotta dalla somministrazione di progesterone si verificassero entro 28 giorni dal completamento dei test di base condotti durante il periodo di osservazione preliminare. È stata quindi programmata una visita al sito dello studio per qualsiasi giorno compreso tra il giorno 2 e il giorno 5 della mestruazione spontanea o dell'emorragia da sospensione, durante la quale è stata eseguita la registrazione effettiva del soggetto per la randomizzazione e i test pre-somministrazione. Dopo il completamento dei test pre-somministrazione, 75 UI di SJ-0021 o di gonadotropina ipofisaria purificata assegnate al soggetto sono state somministrate per via sottocutanea lo stesso giorno (giorno 1 del periodo di trattamento) e la stessa dose giornaliera è stata mantenuta per il primi 7 giorni del periodo di trattamento. Il giorno 8 della somministrazione è stato misurato il diametro medio del follicolo dominante; se era < 11 mm, la dose giornaliera di IMP veniva aumentata di 37,5 UI e questa nuova dose giornaliera veniva somministrata per i successivi 7 giorni. Se il diametro medio del follicolo dominante era ≥ 11 mm ma < 18 mm, è stata somministrata la stessa (precedente) dose di IMP per i successivi 7 giorni. Se il diametro medio del follicolo dominante aveva già raggiunto o superato i 18 mm, la somministrazione dell'IMP veniva interrotta e il soggetto passava al periodo di valutazione post trattamento. Analogamente, se il diametro medio del follicolo dominante era < 11 mm al giorno 15 o al giorno 22 della somministrazione, la dose è stata aumentata; se era ≥ 11 mm ma < 18 mm, la somministrazione è stata continuata alla stessa dose precedente e se era ≥ 18 mm la somministrazione di IMP è stata interrotta. La dose massima di IMP che può essere somministrata è stata di 187,5 UI/die e il periodo di somministrazione massimo per l'IMP è stato di 28 giorni. Oltre al Giorno 8, Giorno 15 e Giorno 22, l'esame ecografico può essere condotto una o due volte alla settimana durante il periodo di trattamento, in base allo stato di crescita del follicolo dominante (e ad ogni visita una volta che il follicolo dominante ha raggiunto il massimo diametro 16mm).

Gli esami per il primo giorno del periodo di valutazione post-trattamento sono stati condotti, a seconda dei casi, il giorno in cui il diametro medio del follicolo dominante raggiungeva ≥ 18 mm o il giorno successivo alla somministrazione del Giorno 28 dell'IMP. Il criterio di cancellazione dell'hCG (es. quattro o più follicoli ovarici con diametro medio ≥ 16 mm) sono stati verificati contemporaneamente. Se il criterio di cancellazione dell'hCG non veniva soddisfatto, veniva somministrata per via intramuscolare una singola dose di 5000 UI di hCG, entro 24 ore dall'ultimo esame ecografico. I test della fase medio-luteinica sono stati condotti il ​​giorno 6 ± 1 e il giorno 9 ± 1 del periodo di valutazione post-trattamento e un esame finale è stato eseguito il giorno 28-31 del periodo di valutazione post-trattamento. Se il test di gravidanza (urine) condotto a questo esame finale risultava positivo, veniva eseguito un ulteriore test di gravidanza (esame ecografico) nei giorni 35-42 del periodo di valutazione post-trattamento.

D'altra parte, se il diametro medio del follicolo dominante rimaneva < 16 mm il giorno successivo alla somministrazione del Giorno 28 dell'IMP, o se veniva soddisfatto il criterio di annullamento dell'hCG, la somministrazione di hCG veniva sospesa e gli esami per il primo giorno dell'IMP periodo di valutazione post-trattamento così come l'esame finale nei giorni 28-31 del periodo di valutazione post-trattamento sono stati eseguiti di conseguenza.