SJ-0021 (Gonalef®) versus renset hypofysegonadotropin (Fertinorm-P®) for eggløsningsinduksjon hos japanske infertile kvinner

Follikkelstimulerende hormon (FSH) er et heterodimert glykoprotein der en alfa-underenhet og en beta-underenhet er ikke-kovalent bundet. Follikkelstimulerende hormon er et av nøkkelhormonene som regulerer reproduktive funksjoner hos både kvinnelige og mannlige pattedyr, inkludert mennesker. Hos kvinner stimulerer det utviklingen av eggstokkfollikler, som bærer oocytter, mens det hos menn fremmer spermatogenese. Syntese og sekresjon av FSH stimuleres av gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH), et hypotalamisk peptid. Hele eller delvise mangler i FSH-sekresjon er vanlige årsaker til infertilitet hos menn og kvinner. Hos kvinner er denne tilstanden preget av fravær av eggløsning eller unormal eggløsning. Hos menn fører det til fravær av eller unormalt lav produksjon av sædceller. Administrering av FSH, enten alene eller i kombinasjon med luteiniserende hormon (LH), har blitt brukt med suksess for å behandle disse infertilitetsproblemene. Inntil nylig hadde bare humant menopausalt gonadotropin (hMG), en blanding av humant LH og FSH ekstrahert fra urinen fra postmenopausale kvinner, og renset FSH (u-hFSH), som kunne brukes til å redusere LH-innholdet, vært tilgjengelig. for behandling av infertilitet. I Japan brukes fortsatt hMG og u-hFSH for å indusere eggløsning.

Renset hypofysegonadotropin, som ble brukt som sammenligningsmiddel i denne kliniske studien, er et uringonadotropinpreparat. Det er imidlertid ikke klassifisert som hMG, men snarere som et renset hypofysegonadotropin (u-hFSH), og er preparatet som er mest brukt i Japan. Siden LH-innholdet i u-hFSH er svært lavt, kan det gis relativt trygt, hvis tilstrekkelig forsiktighet tas, til pasienter med polycystisk ovariesyndrom (PCOS). SJ-0021 er et rekombinant humant FSH (r-hFSH) som produseres ved å bruke kinesisk hamster-ovarieceller (CHO) som vertsceller. Det generiske navnet for SJ-0021 er follitropin alfa til injeksjon, og det markedsføres utenlands som GONAL-f®. Den ble godkjent i Japan i januar 2006 som effektiv for å indusere spermatogenese i tilfeller av mannlig hypogonadotropisk hypogonadisme (MHH).

MÅL

• For å undersøke effekten av SJ-0021 versus renset hypofysegonadotropin for eggløsningsinduksjon og follikkelutvikling hos personer med amenoré I eller anovulatoriske sykluser, og for å verifisere non-inferioriteten til SJ-0021 versus komparatormedisinen
• For å vurdere sikkerheten til SJ-0021

Denne kliniske studien besto av en observasjonsperiode før forsøk, en behandlingsperiode [IMP-administrasjonsperiode] og en vurderingsperiode etter behandling. Den kliniske studien ble planlagt på en slik måte at spontan menstruasjon eller abstinensblødning indusert av progesteronadministrering oppstod innen 28 dager etter fullføring av baseline-tester utført i observasjonsperioden før forsøket. Et besøk til utprøvingsstedet ble deretter planlagt for en hvilken som helst dag mellom dag 2-5 av den spontane menstruasjonen eller abstinensblødningen, hvor det ble utført faktisk registrering av forsøkspersonen for randomisering og tester før administrering. Etter fullføring av tester før administrering ble 75 IE av enten SJ-0021 eller renset hypofysegonadotropin som ble tildelt pasienten administrert subkutant på samme dag (dosering Dag 1 i behandlingsperioden), og den samme daglige dosen ble opprettholdt for første 7 dager av behandlingsperioden. På doseringsdag 8 ble middeldiameteren til den dominante follikkelen målt; hvis den var < 11 mm, ble den daglige IMP-dosen økt med 37,5 IE og denne nye daglige dosen ble administrert de neste 7 dagene. Hvis gjennomsnittsdiameteren til den dominante follikkelen var ≥ 11 mm men < 18 mm, ble samme (tidligere) IMP-dose administrert de neste 7 dagene. Hvis gjennomsnittsdiameteren til den dominerende follikkelen allerede hadde nådd 18 mm eller mer, ble administreringen av IMP avsluttet, og forsøkspersonen gikk videre til vurderingsperioden etter behandling. Tilsvarende, hvis gjennomsnittsdiameteren til den dominante follikkelen var < 11 mm på doseringsdag 15 eller dag 22, ble dosen økt; hvis den var ≥ 11 mm men < 18 mm, ble administreringen fortsatt med samme forrige dose, og hvis den var ≥ 18 mm ble IMP-administrasjonen avsluttet. Maksimal dose av IMP som kan administreres var 187,5 IE/dag og maksimal doseringsperiode for IMP var 28 dager. I tillegg til dag 8, dag 15 og dag 22, kan ultralydundersøkelse utføres en eller to ganger i uken i løpet av behandlingsperioden, basert på status for vekst av den dominante follikkelen (og ved hvert besøk når den dominante follikkelen har oppnådd et maksimum diameter på 16 mm).

Undersøkelser for den første dagen av vurderingsperioden etter behandling ble utført, etter behov, dagen da gjennomsnittsdiameteren til den dominerende follikkelen nådde ≥ 18 mm eller dagen etter dosering, dag 28 av IMP. hCG-kanselleringskriteriet (dvs. fire eller flere eggstokkfollikler med en gjennomsnittlig diameter ≥ 16 mm) ble også verifisert samtidig. Dersom hCG-kanselleringskriteriet ikke var oppfylt, ble en enkeltdose på 5000 IE hCG administrert intramuskulært innen 24 timer etter siste ultralydundersøkelse. Midlutealfasetester ble utført på dag 6 ± 1 og dag 9 ± 1 i vurderingsperioden etter behandling, og en avsluttende undersøkelse ble utført på dag 28-31 i vurderingsperioden etter behandling. Hvis graviditetstesten (urin) utført ved denne avsluttende undersøkelsen var positiv, ble det utført en ny graviditetstest (ultralydundersøkelse) på dag 35-42 i vurderingsperioden etter behandling.

På den annen side, hvis gjennomsnittsdiameteren til den dominante follikkelen forble < 16 mm på dagen etter dosering Dag 28 av IMP, eller hCG-kanselleringskriteriet var oppfylt, ble hCG-administrasjonen holdt tilbake, og undersøkelsene for den første dagen av vurderingsperiode etter behandling samt sluttundersøkelse på dag 28-31 i vurderingsperioden etter behandling ble utført tilsvarende.