SJ-0021 (Gonalef®) versus gereinigtes Hypophysen-Gonadotropin (Fertinorm-P®) zur Ovulationsinduktion bei japanischen unfruchtbaren Frauen

Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) ist ein heterodimeres Glykoprotein, bei dem eine Alpha-Untereinheit und eine Beta-Untereinheit nicht kovalent verbunden sind. Follikel-stimulierendes Hormon ist eines der Schlüsselhormone, das die Fortpflanzungsfunktionen sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Säugetieren, einschließlich Menschen, reguliert. Bei Frauen stimuliert es die Entwicklung von Ovarialfollikeln, die Eizellen tragen, während es bei Männern die Spermatogenese fördert. Synthese und Sekretion von FSH werden durch das Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH), ein Peptid aus dem Hypothalamus, stimuliert. Vollständiger oder teilweiser Mangel an FSH-Sekretion sind häufige Ursachen für Unfruchtbarkeit bei Männern und Frauen. Bei Frauen ist dieser Zustand durch das Ausbleiben des Eisprungs oder einen abnormalen Eisprung gekennzeichnet. Bei Männern führt dies zu einem Fehlen oder einer ungewöhnlich geringen Produktion von Spermien. Die Verabreichung von FSH, entweder allein oder in Kombination mit luteinisierendem Hormon (LH), wurde erfolgreich verwendet, um diese Unfruchtbarkeitsprobleme zu behandeln. Bis vor kurzem war nur humanes menopausales Gonadotropin (hMG), eine Mischung aus humanem LH und FSH, das aus dem Urin postmenopausaler Frauen extrahiert wurde, und gereinigtem FSH (u-hFSH), das zur Verringerung des LH-Gehalts verwendet werden konnte, verfügbar zur Behandlung von Unfruchtbarkeit. In Japan werden hMG und u-hFSH immer noch verwendet, um den Eisprung auszulösen.

Gereinigtes Hypophysen-Gonadotropin, das in dieser klinischen Studie als Vergleichspräparat verwendet wurde, ist eine Gonadotropin-Zubereitung aus dem Urin. Es wird jedoch nicht als hMG, sondern als gereinigtes Hypophysen-Gonadotropin (u-hFSH) klassifiziert und ist das in Japan am häufigsten verwendete Präparat. Da der LH-Gehalt von u-hFSH sehr gering ist, kann es bei entsprechender Sorgfalt Patienten mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS) relativ sicher verabreicht werden. SJ-0021 ist ein rekombinantes menschliches FSH (r-hFSH), das unter Verwendung von Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) als Wirtszellen produziert wird. Der generische Name für SJ-0021 lautet Follitropin alfa zur Injektion und wird im Ausland als GONAL-f® vermarktet. Es wurde im Januar 2006 in Japan als wirksames Mittel zur Induktion der Spermatogenese in Fällen von männlichem hypogonadotropem Hypogonadismus (MHH) zugelassen.

ZIELE

• Untersuchung der Wirksamkeit von SJ-0021 gegenüber gereinigtem Hypophysen-Gonadotropin zur Ovulationsinduktion und Follikelentwicklung bei Patienten mit Amenorrhoe I oder anovulatorischen Zyklen und Überprüfung der Nicht-Unterlegenheit von SJ-0021 gegenüber dem Vergleichspräparat
• Bewertung der Sicherheit von SJ-0021

Diese klinische Studie umfasste einen Beobachtungszeitraum vor der Studie, einen Behandlungszeitraum [IMP-Verabreichungszeitraum] und einen Bewertungszeitraum nach der Behandlung. Die klinische Studie war so geplant, dass innerhalb von 28 Tagen nach Abschluss der Baseline-Tests, die während des Beobachtungszeitraums vor der Studie durchgeführt wurden, eine spontane Menstruation oder eine durch Progesteronverabreichung induzierte Abbruchblutung auftrat. Ein Besuch im Studienzentrum wurde dann für einen beliebigen Tag zwischen Tag 2–5 der spontanen Menstruation oder Entzugsblutung geplant, während dessen die eigentliche Registrierung der Testperson für die Randomisierung und Tests vor der Verabreichung durchgeführt wurden. Nach Abschluss der Vorverabreichungstests wurden 75 IE von entweder SJ-0021 oder gereinigtem Hypophysen-Gonadotropin, das dem Subjekt zugeteilt wurde, am selben Tag (Dosierungstag 1 des Behandlungszeitraums) subkutan verabreicht, und die gleiche Tagesdosis wurde für die beibehalten ersten 7 Tage der Behandlungsdauer. Am Dosierungstag 8 wurde der mittlere Durchmesser des dominanten Follikels gemessen; bei < 11 mm wurde die IMP-Tagesdosis um 37,5 IE erhöht und diese neue Tagesdosis für die nächsten 7 Tage verabreicht. Wenn der mittlere Durchmesser des dominanten Follikels ≥ 11 mm, aber < 18 mm war, wurde die gleiche (vorherige) IMP-Dosis für die nächsten 7 Tage verabreicht. Wenn der mittlere Durchmesser des dominanten Follikels bereits 18 mm oder mehr erreicht hatte, wurde die Verabreichung des IMP beendet und die Testperson ging weiter zur Bewertungsperiode nach der Behandlung. In ähnlicher Weise wurde die Dosis erhöht, wenn der mittlere Durchmesser des dominanten Follikels an Tag 15 oder Tag 22 der Dosierung < 11 mm betrug; bei ≥ 11 mm, aber < 18 mm wurde die Verabreichung mit der gleichen vorherigen Dosis fortgesetzt, und bei ≥ 18 mm wurde die IMP-Verabreichung beendet. Die maximal verabreichbare IMP-Dosis betrug 187,5 IE/Tag und die maximale Dosierungsdauer für das IMP 28 Tage. Zusätzlich zu Tag 8, Tag 15 und Tag 22 kann während der Behandlungsdauer eine Ultraschalluntersuchung je nach Wachstumsstatus des dominanten Follikels ein- oder zweimal pro Woche durchgeführt werden (und bei jedem Besuch, sobald der dominante Follikel ein Maximum erreicht hat). Durchmesser 16 mm).

Die Untersuchungen für den ersten Tag des Bewertungszeitraums nach der Behandlung wurden gegebenenfalls an dem Tag durchgeführt, an dem der mittlere Durchmesser des dominanten Follikels ≥ 18 mm erreichte, oder am Tag nach der Verabreichung an Tag 28 der IMP. Das hCG-Abbruchkriterium (d.h. vier oder mehr Ovarialfollikel mit einem mittleren Durchmesser ≥ 16 mm) wurde ebenfalls gleichzeitig nachgewiesen. Wenn das hCG-Aufhebungskriterium nicht erfüllt war, wurde innerhalb von 24 Stunden nach der letzten Ultraschalluntersuchung eine Einzeldosis von 5000 IE hCG intramuskulär verabreicht. Tests in der mittleren Lutealphase wurden an Tag 6 ± 1 und Tag 9 ± 1 des Bewertungszeitraums nach der Behandlung durchgeführt, und eine Abschlussuntersuchung wurde an Tag 28–31 des Bewertungszeitraums nach der Behandlung durchgeführt. Wenn der bei dieser Abschlussuntersuchung durchgeführte Schwangerschaftstest (Urin) positiv war, wurde ein weiterer Schwangerschaftstest (Ultraschalluntersuchung) an Tag 35–42 des Nachbehandlungszeitraums durchgeführt.

Wenn andererseits der mittlere Durchmesser des dominanten Follikels am Tag nach der Verabreichung von Tag 28 des IMP < 16 mm blieb oder das hCG-Abbruchkriterium erfüllt war, wurde die hCG-Verabreichung ausgesetzt und die Untersuchungen für den ersten Tag des Nachbehandlungszeitraum sowie die Abschlussuntersuchung an Tag 28-31 des Nachbehandlungszeitraums wurden entsprechend durchgeführt.