SJ-0021 (Gonalef®) versus gezuiverd hypofyse-gonadotrofine (Fertinorm-P®) voor ovulatie-inductie bij Japanse onvruchtbare vrouwen

Follikelstimulerend hormoon (FSH) is een heterodimeer glycoproteïne waarin een alfa-subeenheid en een bèta-subeenheid niet-covalent gebonden zijn. Follikelstimulerend hormoon is een van de belangrijkste hormonen die de voortplantingsfuncties reguleren bij zowel vrouwelijke als mannelijke zoogdieren, inclusief de mens. Bij vrouwen stimuleert het de ontwikkeling van ovariële follikels, die oöcyten dragen, terwijl het bij mannen de spermatogenese bevordert. Synthese en secretie van FSH worden gestimuleerd door gonadotropine releasing hormoon (GnRH), een hypothalamisch peptide. Volledige of gedeeltelijke tekortkomingen in FSH-secretie zijn veelvoorkomende oorzaken van onvruchtbaarheid bij mannen en vrouwen. Bij vrouwen wordt deze toestand gekenmerkt door afwezigheid van ovulatie of abnormale ovulatie. Bij mannen leidt het tot afwezigheid of abnormaal lage productie van spermatozoa. Toediening van FSH, alleen of in combinatie met luteïniserend hormoon (LH), is met succes gebruikt om deze onvruchtbaarheidsproblemen te behandelen. Tot voor kort was alleen humaan menopauzaal gonadotropine (hMG), een mengsel van humaan LH en FSH geëxtraheerd uit de urine van postmenopauzale vrouwen, en gezuiverd FSH (u-hFSH), dat kon worden gebruikt om het LH-gehalte te verlagen, verkrijgbaar. voor de behandeling van onvruchtbaarheid. In Japan worden hMG en u-hFSH nog steeds gebruikt om ovulatie op te wekken.

Gezuiverd hypofyse-gonadotrofine, dat in dit klinische onderzoek als vergelijkingsgeneesmiddel werd gebruikt, is een urinair gonadotrofine-preparaat. Het is echter niet geclassificeerd als hMG, maar eerder als een gezuiverd hypofyse-gonadotrofine (u-hFSH), en is het preparaat dat het meest wordt gebruikt in Japan. Omdat het LH-gehalte van u-hFSH erg laag is, kan het bij patiënten met het polycysteus-ovariumsyndroom (PCOS) relatief veilig worden toegediend, mits er goed op wordt gelet. SJ-0021 is een recombinant humaan FSH (r-hFSH) dat wordt geproduceerd met behulp van ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO) als gastheercellen. De generieke naam voor SJ-0021 is follitropine alfa voor injectie en wordt in het buitenland op de markt gebracht als GONAL-f®. Het werd in januari 2006 in Japan goedgekeurd als effectief in het induceren van spermatogenese in gevallen van mannelijk hypogonadotroop hypogonadisme (MHH).

DOELSTELLINGEN

• Om de werkzaamheid te onderzoeken van SJ-0021 versus gezuiverd hypofyse-gonadotrofine voor ovulatie-inductie en follikelontwikkeling bij proefpersonen met amenorroe I of anovulatoire cycli, en om de non-inferioriteit van SJ-0021 versus het comparatorgeneesmiddel te verifiëren
• Om de veiligheid van SJ-0021 te beoordelen

Deze klinische proef bestond uit een observatieperiode vóór het proces, een behandelingsperiode [IMP-toedieningsperiode] en een beoordelingsperiode na de behandeling. De klinische proef was zo gepland dat spontane menstruatie of onttrekkingsbloeding veroorzaakt door toediening van progesteron optrad binnen 28 dagen na voltooiing van de basislijntests die tijdens de pretrial-observatieperiode werden uitgevoerd. Een bezoek aan de onderzoekslocatie werd vervolgens gepland op elke dag tussen dag 2-5 van de spontane menstruatie of onttrekkingsbloeding, gedurende welke daadwerkelijke registratie van de proefpersoon voor randomisatie en pre-toedieningstests werden uitgevoerd. Na voltooiing van de pre-toedieningstests werd 75 IE van ofwel SJ-0021 ofwel gezuiverd hypofyse-gonadotropine dat aan de proefpersoon was toegewezen subcutaan toegediend op dezelfde dag (dosering Dag 1 van de behandelingsperiode), en dezelfde dagelijkse dosis werd gehandhaafd gedurende de eerste 7 dagen van de behandelingsperiode. Op doseringsdag 8 werd de gemiddelde diameter van de dominante follikel gemeten; als het < 11 mm was, werd de dagelijkse IMP-dosis verhoogd met 37,5 IE en werd deze nieuwe dagelijkse dosis gedurende de volgende 7 dagen toegediend. Als de gemiddelde diameter van de dominante follikel ≥ 11 mm maar < 18 mm was, werd gedurende de volgende 7 dagen dezelfde (vorige) IMP-dosis toegediend. Als de gemiddelde diameter van de dominante follikel al 18 mm of meer had bereikt, werd de toediening van het IMP gestaakt en ging de proefpersoon verder met de beoordelingsperiode na de behandeling. Evenzo, als de gemiddelde diameter van de dominante follikel < 11 mm was op doseringsdag 15 of dag 22, werd de dosis verhoogd; als het ≥ 11 mm maar < 18 mm was, werd de toediening voortgezet met dezelfde vorige dosis, en als het ≥ 18 mm was, werd de IMP-toediening beëindigd. De maximale dosis IMP die kan worden toegediend was 187,5 IE/dag en de maximale doseringsperiode voor het IMP was 28 dagen. Naast dag 8, dag 15 en dag 22 kan tijdens de behandelingsperiode een of twee keer per week echografisch onderzoek worden uitgevoerd, op basis van de groeistatus van de dominante follikel (en bij elk bezoek zodra de dominante follikel een maximale groei heeft bereikt). doorsnee van 16 mm).

Onderzoeken voor de eerste dag van de beoordelingsperiode na de behandeling werden uitgevoerd, naargelang het geval, op de dag waarop de gemiddelde diameter van de dominante follikel ≥ 18 mm bereikte of op de dag na dosering Dag 28 van het IMP. Het hCG-annuleringscriterium (d.w.z. vier of meer ovariële follikels met een gemiddelde diameter ≥ 16 mm) werd tegelijkertijd ook geverifieerd. Als niet aan het hCG-annuleringscriterium werd voldaan, werd binnen 24 uur na het laatste echografisch onderzoek een enkele dosis van 5000 IE hCG intramusculair toegediend. Tests in de mid-luteale fase werden uitgevoerd op dag 6 ± 1 en dag 9 ± 1 van de beoordelingsperiode na de behandeling en een eindonderzoek werd uitgevoerd op dag 28-31 van de beoordelingsperiode na de behandeling. Als de bij dit eindonderzoek uitgevoerde zwangerschapstest (urine) positief was, werd op dag 35-42 van de beoordelingsperiode na de behandeling nog een zwangerschapstest (echografie) uitgevoerd.

Als daarentegen de gemiddelde diameter van de dominante follikel < 16 mm bleef op de dag na dosering op dag 28 van het IMP, of als aan het hCG-annuleringscriterium was voldaan, werd hCG-toediening achterwege gelaten en werden de onderzoeken voor de eerste dag van de de beoordelingsperiode na de behandeling en het eindonderzoek op dag 28-31 van de beoordelingsperiode na de behandeling werden dienovereenkomstig uitgevoerd.