SJ-0021 (Gonalef®) versus gonadotropina hipofisaria purificada (Fertinorm-P®) para la inducción de la ovulación en mujeres infértiles japonesas

La hormona estimulante del folículo (FSH) es una glicoproteína heterodimérica en la que una subunidad alfa y una subunidad beta están unidas de forma no covalente. La hormona estimulante del folículo es una de las hormonas clave que regulan las funciones reproductivas tanto en los mamíferos hembras como en los machos, incluidos los humanos. En las hembras estimula el desarrollo de los folículos ováricos, que transportan los ovocitos, mientras que en los machos favorece la espermatogénesis. La síntesis y secreción de FSH son estimuladas por la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), un péptido hipotalámico. Las deficiencias completas o parciales en la secreción de FSH son causas comunes de infertilidad en hombres y mujeres. En las mujeres, este estado se caracteriza por ausencia de ovulación u ovulación anormal. En los hombres, conduce a la ausencia o producción anormalmente baja de espermatozoides. La administración de FSH, ya sea sola o en combinación con la hormona luteinizante (LH), se ha usado con éxito para tratar estos problemas de infertilidad. Hasta hace poco, solo se disponía de gonadotropina menopáusica humana (hMG), una mezcla de LH y FSH humanas extraídas de la orina de mujeres posmenopáusicas, y FSH purificada (u-hFSH), que podría usarse para reducir el contenido de LH. para el tratamiento de la infertilidad. En Japón, la hMG y la u-hFSH todavía se utilizan para inducir la ovulación.

La gonadotropina hipofisaria purificada, que se utilizó como fármaco de comparación en este ensayo clínico, es una preparación de gonadotropina urinaria. Sin embargo, no se clasifica como hMG, sino como una gonadotropina hipofisaria purificada (u-hFSH), y es la preparación más utilizada en Japón. Dado que el contenido de LH de u-hFSH es muy bajo, se puede administrar con relativa seguridad, si se tiene el cuidado adecuado, a pacientes con síndrome de ovario poliquístico (SOP). SJ-0021 es una FSH humana recombinante (r-hFSH) que se produce utilizando células de ovario de hámster chino (CHO) como células huésped. El nombre genérico de SJ-0021 es folitropina alfa inyectable y se comercializa en el extranjero como GONAL-f®. Fue aprobado en Japón en enero de 2006 como eficaz para inducir la espermatogénesis en casos de hipogonadismo hipogonadotrópico masculino (MHH).

OBJETIVOS

• Examinar la eficacia de SJ-0021 frente a la gonadotropina hipofisaria purificada para la inducción de la ovulación y el desarrollo de folículos en sujetos con amenorrea I o ciclos anovulatorios, y verificar la no inferioridad de SJ-0021 frente al fármaco de comparación.
• Para evaluar la seguridad de SJ-0021

Este ensayo clínico constaba de un período de observación previo al ensayo, un período de tratamiento [período de administración de IMP] y un período de evaluación posterior al tratamiento. El ensayo clínico se programó de tal manera que la menstruación espontánea o el sangrado por deprivación inducido por la administración de progesterona ocurrieron dentro de los 28 días posteriores a la finalización de las pruebas de referencia realizadas durante el período de observación previo al ensayo. Luego se programó una visita al sitio del ensayo para cualquier día entre el día 2 y el 5 de la menstruación espontánea o el sangrado por deprivación, durante el cual se realizó el registro real del sujeto para la aleatorización y las pruebas previas a la administración. Después de completar las pruebas previas a la administración, se administraron por vía subcutánea 75 UI de SJ-0021 o de gonadotropina hipofisaria purificada que se asignó al sujeto el mismo día (Día 1 de dosificación del período de tratamiento), y se mantuvo la misma dosis diaria durante el primeros 7 días del período de tratamiento. En el Día 8 de dosificación, se midió el diámetro medio del folículo dominante; si era < 11 mm, se aumentaba la dosis diaria de IMP en 37,5 UI y se administraba esta nueva dosis diaria durante los 7 días siguientes. Si el diámetro medio del folículo dominante era ≥ 11 mm pero < 18 mm, se administraba la misma dosis de IMP (anterior) durante los 7 días siguientes. Si el diámetro medio del folículo dominante ya había alcanzado los 18 mm o más, se interrumpía la administración del IMP y el sujeto pasaba al período de evaluación posterior al tratamiento. De manera similar, si el diámetro medio del folículo dominante era < 11 mm en el día 15 o el día 22 de dosificación, se aumentaba la dosis; si era ≥ 11 mm pero < 18 mm, se continuaba con la misma dosis anterior y si era ≥ 18 mm se interrumpía la administración de IMP. La dosis máxima de IMP que se puede administrar fue de 187,5 UI/día y el período máximo de dosificación para IMP fue de 28 días. Además del día 8, el día 15 y el día 22, el examen de ultrasonido se puede realizar una o dos veces por semana durante el período de tratamiento, según el estado de crecimiento del folículo dominante (y en cada visita una vez que el folículo dominante haya alcanzado un máximo). diámetro de 16 mm).

Los exámenes para el primer día del período de evaluación posterior al tratamiento se realizaron, según corresponda, el día en que el diámetro medio del folículo dominante alcanzó ≥ 18 mm o el día posterior a la dosificación del Día 28 del IMP. El criterio de cancelación de hCG (es decir, cuatro o más folículos ováricos con un diámetro medio ≥ 16 mm) también se verificó al mismo tiempo. Si no se cumplía el criterio de cancelación de hCG, se administraba una dosis única de 5000 UI de hCG por vía intramuscular, dentro de las 24 horas siguientes a la última ecografía. Las pruebas de la fase lútea media se realizaron el día 6 ± 1 y el día 9 ± 1 del período de evaluación posterior al tratamiento, y se realizó un examen final los días 28-31 del período de evaluación posterior al tratamiento. Si la prueba de embarazo (orina) realizada en este examen final era positiva, se realizaba una prueba de embarazo adicional (examen de ultrasonido) entre los días 35 y 42 del período de evaluación posterior al tratamiento.

Por otro lado, si el diámetro medio del folículo dominante permanecía < 16 mm el día posterior a la dosificación del Día 28 del IMP, o se cumplía el criterio de cancelación de hCG, se suspendía la administración de hCG y se realizaban los exámenes para el primer día del el período de evaluación posterior al tratamiento, así como el examen final en los días 28-31 del período de evaluación posterior al tratamiento, se realizaron en consecuencia.