SJ-0021 (Gonalef®) versus gonadotrofina hipofisária purificada (Fertinorm-P®) para indução de ovulação em mulheres japonesas inférteis

A hormona folículo-estimulante (FSH) é uma glicoproteína heterodimérica em que uma subunidade alfa e uma subunidade beta estão ligadas de forma não covalente. O hormônio folículo estimulante é um dos principais hormônios que regulam as funções reprodutivas em mamíferos femininos e masculinos, incluindo humanos. Nas mulheres, estimula o desenvolvimento dos folículos ovarianos, que carregam os ovócitos, enquanto nos homens promove a espermatogênese. A síntese e a secreção de FSH são estimuladas pelo hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), um peptídeo hipotalâmico. Deficiências completas ou parciais na secreção de FSH são causas comuns de infertilidade em homens e mulheres. Nas mulheres, esse estado é caracterizado pela ausência de ovulação ou ovulação anormal. Nos homens, leva à ausência ou produção anormalmente baixa de espermatozóides. A administração de FSH, isoladamente ou em combinação com o hormônio luteinizante (LH), tem sido usada com sucesso para tratar esses problemas de infertilidade. Até recentemente, apenas a gonadotrofina menopáusica humana (hMG), uma mistura de LH e FSH humano extraído da urina de mulheres na pós-menopausa e FSH purificado (u-hFSH), que poderia ser usado para reduzir o conteúdo de LH, estava disponível para o tratamento da infertilidade. No Japão, hMG e u-hFSH ainda são usados ​​para induzir a ovulação.

A gonadotrofina hipofisária purificada, que foi usada como medicamento comparador neste ensaio clínico, é uma preparação de gonadotrofina urinária. No entanto, não é classificado como hMG, mas sim como uma gonadotrofina hipofisária purificada (u-hFSH), e é a preparação mais comumente usada no Japão. Como o conteúdo de LH do u-hFSH é muito baixo, ele pode ser administrado com relativa segurança, se forem tomados os devidos cuidados, em pacientes com síndrome dos ovários policísticos (SOP). SJ-0021 é um FSH humano recombinante (r-hFSH) que é produzido usando células de ovário de hamster chinês (CHO) como células hospedeiras. O nome genérico do SJ-0021 é folitropina alfa para injeção e é comercializado no exterior como GONAL-f®. Foi aprovado no Japão em janeiro de 2006 como eficaz na indução da espermatogênese em casos de hipogonadismo hipogonadotrófico masculino (HMH).

OBJETIVOS

• Examinar a eficácia de SJ-0021 versus gonadotrofina pituitária purificada para indução de ovulação e desenvolvimento folicular em indivíduos com amenorreia I ou ciclos anovulatórios e verificar a não inferioridade de SJ-0021 versus o medicamento comparador
• Para avaliar a segurança de SJ-0021

Este ensaio clínico compreendeu um período de observação pré-julgamento, um período de tratamento [período de administração de IMP] e um período de avaliação pós-tratamento. O ensaio clínico foi agendado de forma que a menstruação espontânea ou o sangramento de privação induzido pela administração de progesterona ocorresse dentro de 28 dias após a conclusão dos testes basais conduzidos durante o período de observação pré-julgamento. Uma visita ao local do ensaio foi então agendada para qualquer dia entre o dia 2-5 da menstruação espontânea ou sangramento de privação, durante o qual foi realizado o registro real do sujeito para randomização e testes de pré-administração. Após a conclusão dos testes de pré-administração, 75 UI de SJ-0021 ou gonadotrofina hipofisária purificada que foi alocada ao sujeito foi administrada por via subcutânea no mesmo dia (dosagem Dia 1 do período de tratamento), e a mesma dose diária foi mantida para o primeiros 7 dias do período de tratamento. No Dia 8 da dosagem, mediu-se o diâmetro médio do folículo dominante; se fosse < 11 mm, a dose diária de IMP era aumentada em 37,5 UI e essa nova dose diária era administrada nos 7 dias seguintes. Se o diâmetro médio do folículo dominante for ≥ 11 mm, mas < 18 mm, a mesma dose (anterior) de IMP foi administrada nos 7 dias seguintes. Se o diâmetro médio do folículo dominante já tivesse atingido 18 mm ou mais, a administração do IMP era encerrada e o indivíduo passava para o período de avaliação pós-tratamento. Da mesma forma, se o diâmetro médio do folículo dominante for < 11 mm na dosagem no Dia 15 ou Dia 22, a dose foi aumentada; se fosse ≥ 11 mm, mas < 18 mm, a administração era continuada na mesma dose anterior e, se fosse ≥ 18 mm, a administração de IMP era interrompida. A dose máxima de IMP que pode ser administrada foi de 187,5 UI/dia e o período máximo de dosagem para o IMP foi de 28 dias. Além do dia 8, dia 15 e dia 22, o exame de ultrassom pode ser realizado uma ou duas vezes por semana durante o período de tratamento, com base no estado de crescimento do folículo dominante (e em todas as visitas, uma vez que o folículo dominante tenha atingido um máximo diâmetro de 16 mm).

Os exames para o primeiro dia do período de avaliação pós-tratamento foram realizados, conforme apropriado, no dia em que o diâmetro médio do folículo dominante atingiu ≥ 18 mm ou no dia seguinte à dosagem Dia 28 do IMP. O critério de cancelamento de hCG (i.e. quatro ou mais folículos ovarianos com diâmetro médio ≥ 16 mm) também foi verificado ao mesmo tempo. Caso o critério de cancelamento do hCG não fosse atendido, uma única dose de 5.000 UI de hCG era administrada por via intramuscular, até 24 horas após o último exame ultrassonográfico. Os testes da fase lútea intermediária foram realizados no dia 6 ± 1 e no dia 9 ± 1 do período de avaliação pós-tratamento, e um exame final foi realizado no dia 28-31 do período de avaliação pós-tratamento. Se o teste de gravidez (urina) realizado neste exame final fosse positivo, um outro teste de gravidez (exame de ultrassom) era realizado no dia 35-42 do período de avaliação pós-tratamento.

Por outro lado, se o diâmetro médio do folículo dominante permanecesse < 16 mm no dia seguinte à dosagem Dia 28 do IMP, ou o critério de cancelamento de hCG fosse atendido, a administração de hCG era suspensa e os exames para o primeiro dia do período de avaliação pós-tratamento, bem como o exame final no Dia 28-31 do período de avaliação pós-tratamento foram realizados de acordo.