SJ-0021 (Gonalef®) vs. puhdistettu aivolisäkkeen gonadotropiini (Fertinorm-P®) ovulaation induktioon japanilaisilla hedelmättömillä naisilla

Follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) on heterodimeerinen glykoproteiini, jossa alfa-alayksikkö ja beeta-alayksikkö ovat sitoutuneet ei-kovalenttisesti. Follikkelia stimuloiva hormoni on yksi keskeisistä hormoneista, jotka säätelevät lisääntymistoimintoja sekä naaras- että urosnisäkkäillä, mukaan lukien ihmiset. Naisilla se stimuloi munasoluja kuljettavien munasarjatuppien kehittymistä, kun taas miehillä se edistää spermatogeneesiä. FSH:n synteesiä ja eritystä stimuloi gonadotropiinia vapauttava hormoni (GnRH), hypotalamuksen peptidi. FSH:n erityksen täydelliset tai osittaiset puutteet ovat yleisiä hedelmättömyyden syitä miehillä ja naisilla. Naisilla tälle tilalle on ominaista ovulaation puuttuminen tai epänormaali ovulaatio. Miehillä se johtaa siittiöiden puuttumiseen tai epänormaalin vähäiseen tuotantoon. FSH:n antamista joko yksinään tai yhdessä luteinisoivan hormonin (LH) kanssa on käytetty menestyksekkäästi näiden hedelmättömyysongelmien hoitoon. Viime aikoihin asti oli saatavilla vain ihmisen menopausaalinen gonadotropiini (hMG), sekoitus ihmisen LH:ta ja FSH:ta, joka uutettiin postmenopausaalisten naisten virtsasta, ja puhdistettua FSH:ta (u-hFSH), jota voitiin käyttää LH-pitoisuuden vähentämiseen. hedelmättömyyden hoitoon. Japanissa hMG:tä ja u-hFSH:ta käytetään edelleen ovulaation indusoimiseen.

Puhdistettu aivolisäkkeen gonadotropiini, jota käytettiin vertailulääkkeenä tässä kliinisessä tutkimuksessa, on virtsan gonadotropiinivalmiste. Sitä ei kuitenkaan luokitella hMG:ksi, vaan puhdistetuksi aivolisäkkeen gonadotropiiniksi (u-hFSH), ja se on Japanissa yleisimmin käytetty valmiste. Koska u-hFSH:n LH-pitoisuus on hyvin alhainen, sitä voidaan antaa suhteellisen turvallisesti, jos noudatetaan riittävää hoitoa, potilaille, joilla on polykystinen munasarjaoireyhtymä (PCOS). SJ-0021 on rekombinantti ihmisen FSH (r-hFSH), jota tuotetaan käyttämällä isäntäsoluina kiinanhamsterin munasarjasoluja (CHO). SJ-0021:n yleinen nimi on follitropiini alfa injektiota varten, ja sitä markkinoidaan ulkomailla nimellä GONAL-f®. Se hyväksyttiin Japanissa tammikuussa 2006 tehokkaaksi spermatogeneesin indusoijaksi miesten hypogonadotrooppisen hypogonadismin (MHH) tapauksissa.

TAVOITTEET

• Tutkia SJ-0021:n tehokkuutta verrattuna puhdistettuun aivolisäkkeen gonadotropiiniin ovulaation induktiossa ja follikkelien kehittymisessä potilailla, joilla on amenorrea I tai anovulatoriset syklit, ja varmistaa SJ-0021:n ei-alempiarvo verrattuna vertailulääkkeeseen.
• SJ-0021:n turvallisuuden arvioimiseksi

Tämä kliininen tutkimus koostui esitutkimusjaksosta, hoitojaksosta [IMP-antojakso] ja hoidon jälkeisestä arviointijaksosta. Kliininen tutkimus ajoitettiin siten, että progesteronin antamisen aiheuttamat spontaanit kuukautiset tai vieroitusverenvuoto ilmenivät 28 päivän kuluessa koea edeltävän tarkkailujakson aikana suoritettujen lähtötasotestien valmistumisesta. Vierailu koepaikalle ajoitettiin sitten jollekin päivälle spontaanin kuukautisvuodon tai vieroitusverenvuotopäivän 2-5 välisenä aikana, jonka aikana suoritettiin koehenkilön varsinainen rekisteröinti satunnaistamista ja antoa edeltäviä testejä varten. Antoa edeltävien testien jälkeen 75 IU joko SJ-0021:tä tai puhdistettua aivolisäkkeen gonadotropiinia, joka oli annettu koehenkilölle, annettiin ihonalaisesti samana päivänä (hoitojakson 1. annostuspäivänä), ja sama päiväannos säilytettiin hoitojakson ensimmäiset 7 päivää. Annostuspäivänä 8 mitattiin hallitsevan follikkelin keskihalkaisija; jos se oli < 11 mm, päivittäistä IMP-annosta nostettiin 37,5 IU:lla ja tämä uusi päiväannos annettiin seuraavan 7 päivän ajan. Jos hallitsevan follikkelin keskihalkaisija oli ≥ 11 mm mutta < 18 mm, sama (edellinen) IMP-annos annettiin seuraavien 7 päivän ajan. Jos hallitsevan follikkelin keskihalkaisija oli jo saavuttanut 18 mm tai enemmän, IMP:n anto lopetettiin ja koehenkilö siirtyi hoidon jälkeiseen arviointijaksoon. Vastaavasti, jos hallitsevan follikkelin keskihalkaisija oli < 11 mm annostelupäivänä 15 tai päivänä 22, annosta suurennettiin; jos se oli ≥ 11 mm mutta < 18 mm, antoa jatkettiin samalla edellisellä annoksella, ja jos se oli ≥ 18 mm, IMP-anto lopetettiin. IMP:n enimmäisannos, joka voidaan antaa, oli 187,5 IU/vrk ja IMP:n enimmäisannostusjakso oli 28 päivää. Päivän 8, 15. ja 22. päivän lisäksi ultraäänitutkimus voidaan tehdä kerran tai kahdesti viikossa hoitojakson aikana hallitsevan follikkelin kasvutilan perusteella (ja jokaisella käynnillä, kun hallitseva follikkeli on saavuttanut maksimiarvon halkaisija 16 mm).

Hoidon jälkeisen arviointijakson ensimmäisen päivän tutkimukset suoritettiin tapauksen mukaan sinä päivänä, jolloin hallitsevan follikkelin keskimääräinen halkaisija saavutti ≥ 18 mm, tai annostelun jälkeisenä päivänä IMP:n 28. päivänä. hCG:n peruutuskriteeri (esim. neljä tai useampi munasarjojen follikkelia, joiden keskihalkaisija oli ≥ 16 mm), varmistettiin myös samaan aikaan. Jos hCG:n kumoamiskriteeri ei täyttynyt, kerta-annos 5000 IU hCG:tä annettiin lihakseen 24 tunnin sisällä viimeisestä ultraäänitutkimuksesta. Keskiluteaalivaiheen testit suoritettiin hoidon jälkeisen arviointijakson päivänä 6 ± 1 ja päivänä 9 ± 1, ja lopullinen tutkimus suoritettiin hoidon jälkeisen arviointijakson päivänä 28-31. Jos tässä loppututkimuksessa tehty raskaustesti (virtsa) oli positiivinen, suoritettiin uusi raskaustesti (ultraäänitutkimus) hoidon jälkeisen arviointijakson päivänä 35-42.

Toisaalta, jos hallitsevan follikkelin keskihalkaisija oli < 16 mm annostelun jälkeisenä päivänä IMP:n 28. päivänä tai hCG:n kumoamiskriteeri täyttyi, hCG:n anto keskeytettiin ja tutkimukset ensimmäisenä päivänä hoidon jälkeinen arviointijakso sekä loppututkimus hoidon jälkeisen arviointijakson päivänä 28-31 suoritettiin vastaavasti.