SJ-0021 (Gonalef®) versus gonadotrophine hypophysaire purifiée (Fertinorm-P®) pour l'induction de l'ovulation chez les femmes infertiles japonaises

L'hormone folliculo-stimulante (FSH) est une glycoprotéine hétérodimérique dans laquelle une sous-unité alpha et une sous-unité bêta sont liées de manière non covalente. L'hormone folliculo-stimulante est l'une des principales hormones régulant les fonctions de reproduction chez les mammifères femelles et mâles, y compris les humains. Chez les femelles, il stimule le développement des follicules ovariens, qui portent les ovocytes, tandis que chez les mâles, il favorise la spermatogenèse. La synthèse et la sécrétion de FSH sont stimulées par l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH), un peptide hypothalamique. Les déficiences complètes ou partielles de la sécrétion de FSH sont des causes fréquentes d'infertilité chez les hommes et les femmes. Chez la femme, cet état se caractérise par une absence d'ovulation ou une ovulation anormale. Chez l'homme, elle se traduit par une absence ou une production anormalement faible de spermatozoïdes. L'administration de FSH, seule ou en association avec l'hormone lutéinisante (LH), a été utilisée avec succès pour traiter ces problèmes d'infertilité. Jusqu'à récemment, seule la gonadotrophine ménopausique humaine (hMG), un mélange de LH et de FSH humaines extraites de l'urine de femmes ménopausées, et de FSH purifiée (u-hFSH), qui pouvait être utilisée pour réduire la teneur en LH, était disponible. pour le traitement de l'infertilité. Au Japon, l'hMG et l'u-hFSH sont encore utilisées pour induire l'ovulation.

La gonadotrophine hypophysaire purifiée, qui a été utilisée comme médicament de comparaison dans cet essai clinique, est une préparation de gonadotrophine urinaire. Cependant, il n'est pas classé comme hMG, mais plutôt comme une gonadotrophine hypophysaire purifiée (u-hFSH), et est la préparation la plus couramment utilisée au Japon. Étant donné que la teneur en LH de l'u-hFSH est très faible, elle peut être administrée de manière relativement sûre, si des précautions adéquates sont prises, aux patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). SJ-0021 est une FSH humaine recombinante (r-hFSH) produite à l'aide de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) comme cellules hôtes. Le nom générique du SJ-0021 est follitropine alfa pour injection, et il est commercialisé à l'étranger sous le nom de GONAL-f®. Il a été approuvé au Japon en janvier 2006 comme étant efficace pour induire la spermatogenèse dans les cas d'hypogonadisme hypogonadotrope masculin (MHH).

OBJECTIFS

• Examiner l'efficacité du SJ-0021 par rapport à la gonadotrophine hypophysaire purifiée pour l'induction de l'ovulation et le développement folliculaire chez les sujets présentant une aménorrhée I ou des cycles anovulatoires, et vérifier la non-infériorité du SJ-0021 par rapport au médicament de comparaison
• Pour évaluer la sécurité du SJ-0021

Cet essai clinique comprenait une période d'observation avant l'essai, une période de traitement [période d'administration de l'IMP] et une période d'évaluation post-traitement. L'essai clinique a été planifié de manière à ce que des menstruations spontanées ou des saignements de privation induits par l'administration de progestérone se produisent dans les 28 jours suivant la fin des tests de base effectués pendant la période d'observation avant l'essai. Une visite sur le site de l'essai a ensuite été programmée pour n'importe quel jour entre le jour 2 et le jour 5 de la menstruation spontanée ou du saignement de privation, au cours de laquelle l'enregistrement réel du sujet pour la randomisation et les tests de pré-administration ont été effectués. Une fois les tests de pré-administration terminés, 75 UI de SJ-0021 ou de gonadotrophine hypophysaire purifiée qui ont été attribuées au sujet ont été administrées par voie sous-cutanée le même jour (dosage le jour 1 de la période de traitement), et la même dose quotidienne a été maintenue pendant la 7 premiers jours de la période de traitement. Au jour 8 de l'administration, le diamètre moyen du follicule dominant a été mesuré ; s'il était < 11 mm, la dose quotidienne d'IMP était augmentée de 37,5 UI et cette nouvelle dose quotidienne était administrée pendant les 7 jours suivants. Si le diamètre moyen du follicule dominant était ≥ 11 mm mais < 18 mm, la même dose d'IMP (précédente) était administrée pendant les 7 jours suivants. Si le diamètre moyen du follicule dominant avait déjà atteint 18 mm ou plus, l'administration de l'IMP était interrompue et le sujet passait à la période d'évaluation post-traitement. De même, si le diamètre moyen du follicule dominant était < 11 mm au jour 15 ou au jour 22, la dose était augmentée ; si elle était ≥ 11 mm mais < 18 mm, l'administration a été poursuivie à la même dose précédente, et si elle était ≥ 18 mm, l'administration d'IMP a été interrompue. La dose maximale d'IMP pouvant être administrée était de 187,5 UI/jour et la période d'administration maximale pour l'IMP était de 28 jours. En plus du jour 8, du jour 15 et du jour 22, une échographie peut être effectuée une ou deux fois par semaine pendant la période de traitement, en fonction de l'état de croissance du follicule dominant (et à chaque visite une fois que le follicule dominant a atteint un maximum diamètre de 16 mm).

Les examens du premier jour de la période d'évaluation post-traitement ont été effectués, selon le cas, le jour où le diamètre moyen du follicule dominant a atteint ≥ 18 mm ou le lendemain de l'administration du jour 28 de l'IMP. Le critère d'annulation de l'hCG (c'est-à-dire quatre follicules ovariens ou plus avec un diamètre moyen ≥ 16 mm) a également été vérifiée en même temps. Si le critère d'annulation de l'hCG n'était pas rempli, une dose unique de 5000 UI d'hCG était administrée par voie intramusculaire, dans les 24 heures suivant la dernière échographie. Des tests de phase mi-lutéale ont été effectués les jours 6 ± 1 et 9 ± 1 de la période d'évaluation post-traitement, et un examen final a été effectué les jours 28 à 31 de la période d'évaluation post-traitement. Si le test de grossesse (urine) effectué lors de cet examen final était positif, un autre test de grossesse (examen échographique) était effectué les jours 35 à 42 de la période d'évaluation post-traitement.

En revanche, si le diamètre moyen du follicule dominant restait < 16 mm le lendemain de l'administration du Jour 28 de l'IMP, ou si le critère d'annulation de l'hCG était rempli, l'administration de l'hCG était suspendue et les examens du premier jour de l'IMP période d'évaluation post-traitement ainsi que l'examen final au jour 28-31 de la période d'évaluation post-traitement ont été effectués en conséquence.