SJ-0021 (Gonalef®) w porównaniu z oczyszczoną gonadotropiną przysadkową (Fertinorm-P®) do indukcji owulacji u niepłodnych kobiet w Japonii

Hormon folikulotropowy (FSH) jest heterodimeryczną glikoproteiną, w której podjednostka alfa i podjednostka beta są połączone niekowalencyjnie. Hormon folikulotropowy jest jednym z kluczowych hormonów regulujących funkcje rozrodcze zarówno u samic, jak i samców ssaków, w tym człowieka. U kobiet stymuluje rozwój pęcherzyków jajnikowych, w których znajdują się oocyty, natomiast u mężczyzn sprzyja spermatogenezie. Synteza i wydzielanie FSH jest stymulowane przez hormon uwalniający gonadotropiny (GnRH), peptyd podwzgórzowy. Całkowite lub częściowe niedobory wydzielania FSH są częstymi przyczynami niepłodności u kobiet i mężczyzn. U kobiet stan ten charakteryzuje się brakiem owulacji lub nieprawidłową owulacją. U mężczyzn prowadzi to do braku lub nienormalnie niskiej produkcji plemników. Podawanie FSH, samego lub w połączeniu z hormonem luteinizującym (LH), było z powodzeniem stosowane w leczeniu tych problemów z niepłodnością. Do niedawna dostępna była jedynie ludzka gonadotropina menopauzalna (hMG), mieszanina ludzkiego LH i FSH wyekstrahowana z moczu kobiet po menopauzie oraz oczyszczony FSH (u-hFSH), który można było wykorzystać do zmniejszenia zawartości LH do leczenia niepłodności. W Japonii hMG i u-hFSH są nadal używane do wywoływania owulacji.

Oczyszczona gonadotropina przysadkowa, której użyto jako leku porównawczego w tym badaniu klinicznym, jest preparatem gonadotropinowym uzyskiwanym z moczu. Jednak nie jest klasyfikowany jako hMG, ale raczej jako oczyszczona gonadotropina przysadkowa (u-hFSH) i jest preparatem najczęściej stosowanym w Japonii. Ponieważ zawartość LH w u-hFSH jest bardzo niska, można go stosunkowo bezpiecznie podawać pacjentom z zespołem policystycznych jajników (PCOS), pod warunkiem zachowania odpowiedniej ostrożności. SJ-0021 to rekombinowany ludzki FSH (r-hFSH), który jest wytwarzany przy użyciu komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) jako komórek gospodarza. Ogólna nazwa SJ-0021 to folitropina alfa do wstrzykiwań i jest sprzedawana za granicą jako GONAL-f®. Został zatwierdzony w Japonii w styczniu 2006 roku jako skuteczny w indukowaniu spermatogenezy w przypadkach hipogonadyzmu hipogonadotropowego u mężczyzn (MHH).

CELE

• Zbadanie skuteczności SJ-0021 w porównaniu z oczyszczoną gonadotropiną przysadkową w indukcji owulacji i rozwoju pęcherzyków u pacjentek z brakiem miesiączki I lub cyklami bezowulacyjnymi oraz zweryfikowanie równoważności SJ-0021 z lekiem porównawczym
• Aby ocenić bezpieczeństwo SJ-0021

To badanie kliniczne składało się z okresu obserwacji przed procesem, okresu leczenia [okres podawania IMP] i okresu oceny po leczeniu. Badanie kliniczne zaplanowano w taki sposób, aby spontaniczna miesiączka lub krwawienie z odstawienia wywołane podaniem progesteronu wystąpiło w ciągu 28 dni po zakończeniu badań wyjściowych przeprowadzonych w okresie obserwacji przedprocesowej. Wizyta w miejscu badania została następnie zaplanowana na dowolny dzień między 2 a 5 dniem spontanicznej miesiączki lub krwawienia z odstawienia, podczas której przeprowadzono rzeczywistą rejestrację osobnika do randomizacji i testów przed podaniem. Po zakończeniu testów przed podaniem, 75 j.m. SJ-0021 lub oczyszczonej gonadotropiny przysadkowej, które przydzielono pacjentowi, podano podskórnie tego samego dnia (dawkowanie w 1. dniu okresu leczenia) i taką samą dawkę dobową utrzymywano przez pierwsze 7 dni okresu leczenia. W dniu 8 dawkowania zmierzono średnią średnicę dominującego pęcherzyka; jeśli wynosił < 11 mm, dzienną dawkę IMP zwiększano o 37,5 j.m. i tę nową dawkę dzienną podawano przez kolejne 7 dni. Jeśli średnia średnica pęcherzyka dominującego wynosiła ≥ 11 mm, ale < 18 mm, podawano tę samą (poprzednią) dawkę IMP przez kolejne 7 dni. Jeśli średnia średnica pęcherzyka dominującego osiągnęła już 18 mm lub więcej, podawanie IMP zakończono, a pacjent przechodził do okresu oceny po leczeniu. Podobnie, jeśli średnia średnica dominującego pęcherzyka wynosiła < 11 mm w 15. lub 22. dniu podawania dawki, dawkę zwiększano; jeśli wynosił ≥ 11 mm, ale < 18 mm, podawanie kontynuowano w tej samej poprzedniej dawce, a jeśli wynosił ≥ 18 mm, przerywano podawanie IMP. Maksymalna dawka IMP, jaką można było podać, wynosiła 187,5 IU/dobę, a maksymalny okres dawkowania IMP wynosił 28 dni. Oprócz Dnia 8, Dnia 15 i Dnia 22, badanie ultrasonograficzne można przeprowadzać raz lub dwa razy w tygodniu w okresie leczenia, w zależności od stanu wzrostu pęcherzyka dominującego (oraz podczas każdej wizyty, gdy pęcherzyk dominujący osiągnął maksymalną średnica 16 mm).

Badania pierwszego dnia okresu oceny po leczeniu przeprowadzono odpowiednio w dniu, w którym średnia średnica pęcherzyka dominującego osiągnęła ≥ 18 mm lub w dniu po podaniu 28. dnia IMP. Kryterium anulowania hCG (tj. w tym samym czasie zweryfikowano również cztery lub więcej pęcherzyków jajnikowych o średniej średnicy ≥ 16 mm). W przypadku niespełnienia kryterium anulowania hCG podawano domięśniowo pojedynczą dawkę 5000 j.m. hCG w ciągu 24 godzin od ostatniego badania USG. Testy fazy środkowej fazy lutealnej przeprowadzono w dniu 6 ± 1 i dniu 9 ± 1 okresu oceny po leczeniu, a badanie końcowe wykonano w dniach 28-31 okresu oceny po leczeniu. Jeżeli test ciążowy (mocz) wykonany podczas tego badania końcowego był pozytywny, wykonywano kolejny test ciążowy (badanie USG) w dniach 35-42 okresu oceny po leczeniu.

Z drugiej strony, jeśli średnia średnica pęcherzyka dominującego pozostawała < 16 mm w dobie po podaniu 28. odpowiednio przeprowadzono okres oceny po leczeniu, jak również badanie końcowe w dniach 28-31 okresu oceny po leczeniu.