Volba terapie na základě mechanismu: Lze úspěch léčby u pacientů s fibromyalgií spojit s profilem modulace psychofyzické bolesti? (MTF)

Přehled plánu:

Studie bude provedena jako dvojitě slepý výzkum. Po absolvování vyhodnocení zpracování bolesti, jak je podrobně popsáno v protokolu, budou vybraní pacienti randomizováni k léčbě douloxetinem nebo pregabalinem, dvěma léky s účinností založenou na důkazech v léčbě syndromu fibromyalgie. Po prvním týdnu studie budou všichni vybraní pacienti dostávat aktivní léčbu jedním z těchto dvou léků.

Tento projekt bude přijímat pacienty s fibromyalgií. Tito pacienti budou léčeni buď Duloxetinem, nebo Pregabalinem a bude sledována odpověď na léčbu a také případné změny v modulaci bolesti.

Studijní populace:

Plánujeme, že 40 pacientů s fibromyalgií dokončí fázi analgetické léčby pro každý ze dvou léků. Vzhledem k očekávanému poklesu o 30–50 % bude přijato 150 pacientů.

Kritéria zařazení: pacienti s fibromyalgií. Všichni pacienti podstoupí fyzikální vyšetření a vyhodnocení citlivosti, aby se zjistilo splnění kritérií ACR 1990 pro klasifikaci fibromyalgie (Wolfe et al 1990), tj. přítomnost rozšířené bolesti trvající alespoň 3 měsíce a přítomnost citlivosti alespoň u 11 z 18 nabídkové body.

Kritéria vyloučení: věk pod 18 a nad 80 let; pacienti s kognitivní dysfunkcí vylučující použití psychofyziky, ti, kteří nemohou komunikovat v hebrejštině, abnormální renální funkce s kreatininem nad 1,5 a zvýšené jaterní enzymy >x3 horní hranice. Vzhledem k tomu, že duloxetin má potenciál působit jako substrát i jako inhibitor inhibice cytochromu P4502D6 (CYP2D6), je třeba opatrnosti při současném podávání jiných substrátů a inhibitorů CYP2D6 (některá tricyklická antidepresiva a SSRI) s duloxetinem (Skinner et al., 2003 ). Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni douloxetinem, pregabalinem, gabapentinem, milnacipranem, amitryptilinem nebo jinými SSRI, NSRI nebo tricyklickými léky, nebudou zařazeni, pokud nebudou souhlasit s přerušením předchozí léčby po dobu tří týdnů před zařazením do studie. Během tohoto období bude povoleno užívání NSAID a běžných analgetik.

Mohou být přijati pacienti, kteří nejsou v současné době těmito léky léčeni. Pacienti trpící chronickou bolestí v důsledku známé aktivní malignity nebo jiné lokalizované příčiny (např. zlomenina, herpes zoster atd.) nebudou přijati.

Systémová modulace bolesti:

1. DNIC bude hodnocena jako rozdíl hodnocení bolesti od „testovacího stimulu“ aplikovaného před a během ponoření kontralaterální ruky do horké vodní lázně („kondicionační stimul“). „Testovací stimul“ je 30" kontaktní tepelný stimul (termoda 30x30 mm2, TSA-2001, Medoc) aplikovaný na nedominantní předloktí při individuálně předem stanovené teplotě, která vyvolala intenzitu bolesti 60 při 0-100 NPS (další podrobnosti v Granot et al., 2006). Teplota stimulu se zvýší rychlostí 2 °C/s z 32 °C na cílovou teplotu. Patnáct minut po dokončení prvního testu před ponořením bude pacient požádán, aby ponořil svou dominantní ruku na 1' do vodní lázně o teplotě 46,5 °C (Heto Cooling Bath CBN 8-30, Allerod, Denemark), zatímco druhá aplikace „testovací stimul“ se bude opakovat během posledních 30" ponoření. Pro posouzení zbytkového efektu DNIC 3' po ukončení ponoření bude potřetí aplikován „testovací stimul“. Během každé aplikace „testovacího stimulu“ bude pacient požádán, aby každých 10' (NPS, celkem 4 měření) ohodnotil intenzitu své tepelné bolesti.
2. Mechanická časová suma (TS) bude hodnocena 6,45 mN von Freyovým vláknem (Stoeteling Ltd. NÁS). Na volární předloktí bude aplikován jeden podnět a poté sled 10 po sobě jdoucích podnětů s ISI 1". Skóre bodavé bolesti (0-100 na NPS) bude získáno po singlu a poté na konci vlaku. Rozdíl mezi těmito skóre bude vypočítán jako TS.

Psychika statické bolesti:

1. Senzorické mechanické hmatové prahy budou určeny pomocí von Freyových vláken na volárním předloktí. Stimuly stoupající od nejnižšího vlákna, dokud subjekt nehlásí jasný hmatový vjem ve 2/3 aplikacích.
2. Senzorické tepelné prahy budou stanoveny pomocí TSA na volárním předloktí. Teplota se zvýší nebo sníží a pacient bude požádán, aby stiskl tlačítko, když vnímá teplotu jako teplou nebo studenou.
3. Prah mechanické bolesti bude hodnocen podobně jako výše, počínaje von Freyovou hodnotou 4,88 mN na volárním předloktí.
4. Tepelné prahy bolesti budou stanoveny pomocí TSA na volárním předloktí. Teplota se zvýší nebo sníží a pacient bude požádán, aby stiskl tlačítko, když bude teplotu vnímat jako bolestivou.

3.2.4.4. Klinické hodnocení bolesti Průměrné a maximální skóre bolesti během posledního týdne bude získáno od subjektů při každém testovacím sezení. Charakteristiky bolesti budou hodnoceny pomocí ověřené hebrejské verze dotazníku Fibromyalgia Impact (FIQ) (Buskila et al 1996).

Kromě toho bude intenzita a úroveň bolesti zasahující do života hodnocena pomocí Brief Pain Inventory (BPI) (Cleeland & Ryan, 1994), stejně jako úroveň katastrofální bolesti a dotazník Spielbergerova stavu a úzkosti. Hodnotit se bude také pittsburský index kvality spánku (PSQI). Budou pořizovány záznamy o použití analgetik a dalších léčebných postupů, včetně použití opioidů.

Léčba úlevy od bolesti:

Naše dosavadní zkušenosti ukazují, že i u pacientů s chronickou bolestí je stále dostatečně široká škála DNIC a TS. Léčba bude podávána po dobu 6 týdnů, přičemž lékař, který léčbu podává, nebude vědět, jaká léčba je podávána (kód lze v jakékoli fázi prolomit pro závažné nežádoucí účinky podle uvážení PI). Jak pacienti, tak i hodnotící personál tak budou zaslepeni, aby typovali terapii. Aby bylo možné vyhodnotit placebo efekt, bude u všech pacientů prvním týdnem léčby podávání neaktivního placeba. Všichni pacienti přejdou do stádia aktivní léčby, ale ti, kteří uvádějí 50% nebo více snížení bolesti po léčbě placebem, budou analyzováni samostatně. Někteří z pacientů, kromě popsaného harmonogramu laboratorních testů, budou pozváni a testováni na jejich experimentální vnímání bolesti na konci období placeba. Za účelem zaslepení léčby bude každý lék podáván dvakrát denně (za použití různých barev kapslí pro ranní a večerní tablety). Použití záchranného zmírnění bolesti pomocí NSAID bude povoleno v jakékoli fázi.

A. duloxetin. Počáteční dávka 30 mg/den bude podávána po dobu jednoho týdne, aby se minimalizovaly možné vedlejší účinky a vysazení, a poté bude po dobu dalších 4 týdnů podávána fixní dávka 60 mg/den. Posuzující osoba bude během léčebného období každý týden telefonicky kontaktovat pacienty, aby obdržela skóre bolesti za posledních 24 hodin, takže budeme mít indikaci účinku mezi pacienty, kteří vysadí léky. Pacienti budou požádáni, aby navštívili kliniku během posledního týdne léčby za účelem posouzení klinické bolesti (dotazníky) a modulace bolesti.

Měření výsledku a analýza dat Primárním výsledkem jsou korelace mezi modulací bolesti a účinkem léku. To bude prozkoumáno pro každé stadium a ve vztahu ke klinické bolesti a dalším proměnným bolesti, jako je hyperalgezie. Logistické regresní modely budou konstruovány tak, aby co nejlépe predikovaly účinek léků s ohledem na modulační mechanismy, čas měření, akutní a chronickou bolest. NNT budou vypočteny na základě modulačního stavu pacientů (>50% úleva od bolesti bude považována za úspěšnou léčbu).