Escolha da terapia baseada no mecanismo: o sucesso do tratamento em pacientes com fibromialgia pode ser associado ao perfil de modulação psicofísica da dor? (MTF)

Visão geral do plano:

O estudo será conduzido como uma pesquisa duplo-cega. Após avaliação do processamento da dor conforme detalhado no protocolo, os pacientes recrutados serão randomizados para receber Douloxetina ou Pregabalina, dois medicamentos com eficácia baseada em evidências no tratamento da síndrome da fibromialgia. Após a primeira semana do estudo, todos os pacientes recrutados receberão tratamento ativo com um desses dois medicamentos.

Este projeto recrutará pacientes com fibromialgia. Esses pacientes serão tratados com Duloxetina ou Pregabalina, e será feito acompanhamento quanto à resposta ao tratamento, bem como para possível alteração na modulação da dor.

População do estudo:

Planejamos que 40 pacientes com fibromialgia concluam a fase de tratamento analgésico para cada um dos dois medicamentos. Considerando uma desistência esperada de 30-50%, 150 pacientes serão recrutados.

Critérios de inclusão: pacientes com fibromialgia. Todos os pacientes serão submetidos a exame físico e avaliação de pontos dolorosos para verificar o cumprimento dos critérios ACR 1990 para classificação de fibromialgia (Wolfe et al 1990), ou seja, a presença de dor generalizada com duração de pelo menos 3 meses e a presença de sensibilidade em pelo menos 11 de 18 pontos sensíveis.

Critérios de exclusão: idade inferior a 18 anos e superior a 80 anos; pacientes com disfunção cognitiva impedindo o uso de psicofísica, aqueles que não conseguem se comunicar em hebraico, função renal anormal com creatinina acima de 1,5 e enzimas hepáticas elevadas >x3 limite superior. Uma vez que a duloxetina tem o potencial de atuar tanto como substrato quanto como inibidor da inibição do citocromo P4502D6 (CYP2D6), deve-se ter cautela quando outros substratos e inibidores do CYP2D6 (alguns antidepressivos tricíclicos e ISRSs) são coadministrados com duloxetina (Skinner et al., 2003 ). Os pacientes atualmente tratados com Douloxetina, Pregabalina, Gabapentina, Milnacipran, amitriptilina ou outros SSRIs, NSRIs ou medicamentos tricíclicos não serão recrutados, a menos que consintam em descontinuar os medicamentos anteriores por três semanas antes da inscrição no estudo. Durante este período será permitido o uso de AINEs e analgésicos comuns.

Pacientes não tratados atualmente com tais medicamentos podem ser recrutados. Pacientes que sofrem de dor crônica devido a uma malignidade ativa conhecida ou outra causa localizada (por exemplo, fratura, Herpes Zoster etc.) não serão recrutados.

Modulação da dor sistêmica:

1. A DNIC será avaliada como a diferença das classificações de dor para o 'estímulo de teste' aplicado antes e durante a imersão da mão contralateral em banho de água quente ('estímulo de condicionamento'). 'Estímulo de teste' é um estímulo de calor de contato de 30" (térmico de 30x30 mm2, TSA-2001, Medoc) aplicado no antebraço não dominante na temperatura predeterminada individualmente que evocou intensidade de dor de 60 em um NPS de 0-100 (mais detalhes em Granot et al., 2006). A temperatura de estímulo aumentará a 2oC/s de 32oC até a temperatura de destino. Quinze minutos após a conclusão do primeiro teste de pré-imersão, o paciente será solicitado a mergulhar sua mão dominante por 1' no banho-maria de 46,5oC (Heto Cooling Bath CBN 8-30, Allerod, Denemark), enquanto a segunda aplicação do 'estímulo de teste' será repetido durante os últimos 30" de imersão. Para avaliar o efeito residual do DNIC 3' após o término da imersão, o 'estímulo teste' será aplicado pela terceira vez. Durante cada aplicação de 'estímulo de teste', o paciente será solicitado a classificar sua intensidade de dor térmica a cada 10' (NPS, 4 leituras no total).
2. A Soma Temporal Mecânica (TS) será avaliada pelo filamento de von Frey 6,45mN (Stoeteling Ltd. NÓS). Um único estímulo, e então um trem de 10 estímulos sucessivos será aplicado no antebraço volar, com ISI de 1". As pontuações de dor em picada (0-100 no NPS) serão obtidas após o único e, em seguida, no final do trem. A diferença entre essas pontuações será calculada como TS.

Psicofísica da dor estática:

1. Os limiares táteis mecânicos sensoriais serão determinados usando filamentos de von Frey, no antebraço volar. Estímulos ascendentes do filamento mais baixo, até que o sujeito relate uma nítida sensação tátil em 2/3 das aplicações.
2. Os limiares térmicos sensoriais serão determinados usando TSA, no antebraço volar. A temperatura aumentará ou diminuirá e o paciente será solicitado a pressionar um botão quando perceber a temperatura como quente ou fria, respectivamente.
3. O limiar de dor mecânica será avaliado de forma semelhante ao acima, começando em von Frey de 4,88mN no antebraço volar.
4. Os limiares térmicos da dor serão determinados usando TSA, no antebraço volar. A temperatura aumentará ou diminuirá e o paciente será solicitado a pressionar um botão quando perceber que a temperatura é dolorosa.

3.2.4.4. Avaliação clínica da dor As pontuações médias e máximas da dor durante a última semana serão obtidas dos indivíduos em cada sessão de teste. As características da dor serão avaliadas usando a versão hebraica validada do questionário de impacto da fibromialgia (FIQ) (Buskila et al 1996).

Além disso, a intensidade e o nível de dor que interfere na vida serão avaliados usando o Inventário Breve de Dor (BPI) (Cleeland & Ryan, 1994), bem como o nível de catastrofização da dor e o questionário de inventário de estado e traço de ansiedade de Spielberger. O índice de qualidade do sono de Pittsburgh (PSQI) também será avaliado. Serão obtidos os registros de uso de analgésicos e outros tratamentos, incluindo uso de opioides.

Tratamentos de alívio da dor:

Nossa experiência anterior indica que, mesmo dentro dos pacientes com dor crônica, ainda existe uma gama suficientemente ampla de DNIC e TS. Os tratamentos serão administrados por 6 semanas, onde o médico que administra o tratamento não saberá qual tratamento é administrado (o código pode ser quebrado em qualquer estágio para eventos adversos graves a critério do PI). Assim, tanto os pacientes quanto os avaliadores pessoais serão cegos para digitar a terapia. Para avaliar o efeito placebo, para todos os pacientes, a primeira semana de tratamento será a administração de placebo não ativo. Todos os pacientes irão para a fase de tratamento ativo, mas aqueles que relatam 50% ou mais de redução da dor após o tratamento com placebo serão analisados ​​separadamente. Alguns dos pacientes, além do cronograma de exames laboratoriais descritos, serão convidados e testados quanto à percepção experimental da dor ao final do período placebo. Com o objetivo de ocultar os tratamentos, cada medicamento será administrado duas vezes ao dia (usando cápsulas de cores diferentes para os comprimidos matutinos e noturnos). O uso de alívio da dor de resgate por AINEs será permitido em qualquer estágio.

a. Duloxetina. A dose inicial de 30 mg/d será administrada por uma semana, a fim de minimizar possíveis efeitos colaterais e desistências, e então uma dose fixa de 60 mg/d será administrada por mais 4 semanas. O avaliador entrará em contato por telefone com os pacientes todas as semanas durante o período de tratamento para receber o escore de dor nas últimas 24 horas, assim teremos uma indicação do efeito entre os pacientes que interromperão a medicação. Os pacientes serão convidados a visitar a clínica durante a última semana de tratamento, para avaliação da dor clínica (questionários) e modulação da dor.

Medidas de resultado e análise de dados O resultado primário são as correlações entre a modulação da dor e o efeito da droga. Isso será explorado para cada estágio e em relação à dor clínica e outras variáveis ​​de dor, como hiperalgesia. Modelos de regressão logística serão construídos para melhor prever o efeito das drogas considerando mecanismos de modulação, tempo de medição, dor aguda e crônica. Os NNTs serão calculados com base no estado de modulação dos pacientes (> 50% de alívio da dor será considerado um tratamento bem-sucedido).