Mechanismusbasierte Therapiewahl: Kann der Behandlungserfolg bei Fibromyalgie-Patienten an das psychophysische Schmerzmodulationsprofil gekoppelt werden? (MTF)

Planübersicht:

Die Studie wird als Doppelblindstudie durchgeführt. Nach einer Bewertung der Schmerzverarbeitung, wie im Protokoll beschrieben, werden die rekrutierten Patienten randomisiert und erhalten Douloxetin oder Pregabalin, zwei Medikamente mit evidenzbasierter Wirksamkeit bei der Behandlung des Fibromyalgie-Syndroms. Nach der ersten Studienwoche erhalten alle rekrutierten Patienten eine aktive Behandlung mit einem dieser beiden Medikamente.

Dieses Projekt wird Fibromyalgie-Patienten rekrutieren. Diese Patienten werden entweder mit Duloxetin oder Pregabalin behandelt und das Ansprechen auf die Behandlung sowie mögliche Veränderungen in der Schmerzmodulation werden weiterverfolgt.

Studienpopulation:

Wir planen, dass 40 Fibromyalgie-Patienten die schmerzstillende Behandlungsphase für jedes der beiden Medikamente abschließen werden. Unter Berücksichtigung eines erwarteten Ausfalls von 30–50 % werden 150 Patienten rekrutiert.

Einschlusskriterien: Fibromyalgie-Patienten. Alle Patienten werden einer körperlichen Untersuchung und einer Tenderpoint-Bewertung unterzogen, um die Erfüllung der ACR 1990-Kriterien für die Klassifizierung von Fibromyalgie (Wolfe et al. 1990) sicherzustellen, d. h. das Vorhandensein ausgedehnter Schmerzen, die mindestens 3 Monate anhalten, und das Vorhandensein von Druckschmerzhaftigkeit bei mindestens 11 von 18 zarte Punkte.

Ausschlusskriterien: Alter unter 18 und über 80; Patienten mit kognitiver Dysfunktion, die den Einsatz von Psychophysik ausschließt, Patienten, die nicht auf Hebräisch kommunizieren können, Patienten mit abnormaler Nierenfunktion mit Kreatinin über 1,5 und erhöhten Leberenzymen >x3 Obergrenze. Da Duloxetin das Potenzial hat, sowohl als Substrat als auch als Inhibitor der Hemmung von Cytochrom P4502D6 (CYP2D6) zu wirken, ist Vorsicht geboten, wenn andere CYP2D6-Substrate und -Inhibitoren (einige trizyklische Antidepressiva und SSRIs) gleichzeitig mit Duloxetin verabreicht werden (Skinner et al., 2003). ). Patienten, die derzeit mit Douloxetin, Pregabalin, Gabapentin, Milnacipran, Amitryptilin oder anderen SSRIs, NSRIs oder trizyklischen Medikamenten behandelt werden, werden nicht rekrutiert, es sei denn, sie stimmen zu, vorherige Medikamente drei Wochen lang vor der Aufnahme in die Studie abzusetzen. Während dieser Zeit ist die Einnahme von NSAR und gängigen Schmerzmitteln gestattet.

Patienten, die derzeit nicht mit solchen Medikamenten behandelt werden, können rekrutiert werden. Patienten, die unter chronischen Schmerzen aufgrund einer bekannten aktiven bösartigen Erkrankung oder einer anderen lokalisierten Ursache leiden (z. B. Frakturen, Herpes Zoster usw.) werden nicht rekrutiert.

Systemische Schmerzmodulation:

1. DNIC wird als Differenz der Schmerzbewertungen zum „Testreiz“ bewertet, der vor und während des Eintauchens der kontralateralen Hand in ein heißes Wasserbad („Konditionierungsreiz“) angewendet wird. „Testreiz“ ist ein 30-Zoll-Kontaktwärmereiz (30 x 30 mm2 Thermode, TSA-2001, Medoc), der auf den nicht-dominanten Unterarm bei der individuell vorgegebenen Temperatur abgegeben wird und eine Schmerzintensität von 60 bei einem NPS von 0–100 hervorruft (weitere Einzelheiten). in Granot et al., 2006). Die Stimulustemperatur steigt mit 2 °C/Sek. von 32 °C auf die Zieltemperatur. Fünfzehn Minuten nach Abschluss des ersten Tests vor dem Eintauchen wird der Patient gebeten, während der zweiten Anwendung seine/ihre dominante Hand 1 Minute lang in das Wasserbad von 46,5 °C (Heto Cooling Bath CBN 8-30, Allerod, Dänemark) einzutauchen Der „Testreiz“ wird während der letzten 30 Zoll des Eintauchens wiederholt. Um den verbleibenden DNIC-Effekt 3' nach Ende des Eintauchens zu beurteilen, wird der „Testreiz“ zum dritten Mal angewendet. Bei jeder Anwendung des „Testreizes“ wird der Patient gebeten, alle 10 Minuten seine thermische Schmerzintensität zu bewerten (NPS, insgesamt 4 Messwerte).
2. Die mechanische zeitliche Summation (TS) wird mit dem 6,45 mN von Frey-Filament (Stoeteling Ltd.) bewertet. UNS). Ein einzelner Reiz und dann eine Folge von 10 aufeinanderfolgenden Reizen werden auf den volaren Unterarm angewendet, mit einem ISI von 1". Die Punkte für stechende Schmerzen (0–100 auf NPS) werden nach der Einzelsitzung und dann am Ende der Übung ermittelt. Die Differenz zwischen diesen Werten wird als TS berechnet.

Statische Schmerzpsychophysik:

1. Sensorisch-mechanische Tastschwellen werden mithilfe von Frey-Filamenten am volaren Unterarm bestimmt. Die Reize steigen vom untersten Filament an, bis die Testperson bei 2/3 Anwendungen über ein deutliches Tastempfinden berichtet.
2. Die sensorischen thermischen Schwellenwerte werden mithilfe der TSA am volaren Unterarm bestimmt. Die Temperatur steigt oder sinkt und der Patient wird aufgefordert, einen Knopf zu drücken, wenn er die Temperatur als warm bzw. kalt wahrnimmt.
3. Die mechanische Schmerzschwelle wird ähnlich wie oben beurteilt, beginnend bei von Frey von 4,88 mN am volaren Unterarm.
4. Die thermischen Schmerzschwellen werden mittels TSA am volaren Unterarm bestimmt. Die Temperatur steigt oder sinkt und der Patient wird aufgefordert, einen Knopf zu drücken, wenn er die Temperatur als schmerzhaft empfindet.

3.2.4.4. Klinische Schmerzbeurteilung Die mittleren und maximalen Schmerzwerte während der letzten Woche werden von den Probanden bei jeder Testsitzung ermittelt. Die Schmerzmerkmale werden anhand der validierten hebräischen Version des Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ) (Buskila et al. 1996) beurteilt.

Darüber hinaus werden Intensität und Ausmaß des lebensbeeinträchtigen Schmerzes mithilfe des Brief Pain Inventory (BPI) (Cleeland & Ryan, 1994) sowie des Schmerzkatastrophisierungsgrads und des Spielberger-Fragebogens zum Zustands- und Merkmalsangstinventar bewertet. Der Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) wird ebenfalls bewertet. Es werden Aufzeichnungen über die Verwendung von Analgetika und anderen Behandlungen, einschließlich der Verwendung von Opioiden, eingeholt.

Schmerzlindernde Behandlungen:

Unsere bisherigen Erfahrungen zeigen, dass es auch bei Patienten mit chronischen Schmerzen immer noch ein ausreichend großes Spektrum an DNIC und TS gibt. Die Behandlungen werden 6 Wochen lang durchgeführt, wobei der behandelnde Arzt nicht weiß, welche Behandlung verabreicht wird (der Code kann bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen nach Ermessen des PI jederzeit gebrochen werden). Somit sind sowohl Patienten als auch beurteilende Personen hinsichtlich der Art der Therapie blind. Um den Placeboeffekt zu bewerten, wird allen Patienten in der ersten Behandlungswoche ein nicht aktives Placebo verabreicht. Alle Patienten werden in die aktive Behandlungsphase übergehen, aber diejenigen, die eine Schmerzreduktion von 50 % oder mehr nach der Placebo-Behandlung berichten, werden separat analysiert. Einige der Patienten werden zusätzlich zum beschriebenen Labortestplan eingeladen und am Ende der Placebo-Periode auf ihre experimentelle Schmerzwahrnehmung getestet. Zur Verblindung der Behandlungen wird jedes Medikament zweimal täglich verabreicht (wobei unterschiedliche Kapselfarben für die Morgen- und Abendtabletten verwendet werden). Der Einsatz von NSAIDs zur Schmerzlinderung als Notfallmedikation ist jederzeit zulässig.

A. Duloxetin. Eine Anfangsdosis von 30 mg/Tag wird eine Woche lang verabreicht, um mögliche Nebenwirkungen und Studienabbrüche zu minimieren. Anschließend wird eine feste Dosis von 60 mg/Tag über weitere 4 Wochen verabreicht. Die beurteilende Person wird die Patienten während des Behandlungszeitraums jede Woche telefonisch kontaktieren, um den Schmerzscore für die letzten 24 Stunden zu erhalten, sodass wir einen Hinweis auf die Wirkung bei Patienten haben, die die Medikation absetzen. Die Patienten werden gebeten, in der letzten Behandlungswoche die Klinik aufzusuchen, um die klinischen Schmerzen (Fragebögen) und die Schmerzmodulation zu beurteilen.

Ergebnismessungen und Datenanalyse Das primäre Ergebnis sind die Korrelationen zwischen Schmerzmodulation und Arzneimittelwirkung. Dies wird für jedes Stadium und in Bezug auf den klinischen Schmerz und die anderen Schmerzvariablen wie Hyperalgesie untersucht. Es werden logistische Regressionsmodelle erstellt, um die Arzneimittelwirkung unter Berücksichtigung von Modulationsmechanismen, Messzeitpunkt sowie akuten und chronischen Schmerzen bestmöglich vorherzusagen. NNTs werden auf der Grundlage des Modulationszustands der Patienten berechnet (>50 % Schmerzlinderung wird als erfolgreiche Behandlung gewertet).