Mekanismiin perustuva terapian valinta: Voidaanko fibromyalgiapotilaiden hoitojen onnistuminen yhdistää psykofyysiseen kivun modulaatioprofiiliin? (MTF)

Suunnitelman yleiskatsaus:

Tutkimus tehdään kaksoissokkotutkimuksena. Protokollassa kuvatulla kivunkäsittelyn arvioinnin jälkeen rekrytoidut potilaat satunnaistetaan saamaan douloksetiinia tai pregabaliinia, kahta lääkettä, joilla on näyttöön perustuva tehokkuus fibromyalgiaoireyhtymän hoidossa. Ensimmäisen tutkimusviikon jälkeen kaikki värvätyt potilaat saavat aktiivista hoitoa jollakin näistä kahdesta lääkkeestä.

Tämä hanke rekrytoi fibromyalgiapotilaita. Näitä potilaita hoidetaan joko duloksetiinilla tai pregabaliinilla, ja hoitovastetta sekä mahdollista muutosta kivun modulaatiossa seurataan.

Tutkimuspopulaatio:

Suunnittelemme, että 40 fibromyalgiapotilasta suorittaa analgeettisen hoitovaiheen molemmilla kahdella lääkkeellä. Kun otetaan huomioon odotettu 30–50 prosentin pudotus, 150 potilasta rekrytoidaan.

Sisällytämiskriteerit: fibromyalgiapotilaat. Kaikille potilaille tehdään fyysinen tutkimus ja arkuuspisteiden arviointi sen varmistamiseksi, että ACR 1990 -kriteerit täyttyvät fibromyalgian luokittelussa (Wolfe et al 1990) eli laajalle levinneen kivun esiintyminen vähintään 3 kuukautta ja arkuuden esiintyminen vähintään 11:ssä 18:sta. tarjouspisteitä.

Poissulkemiskriteerit: alle 18-vuotiaat ja yli 80-vuotiaat; potilaat, joilla on kognitiivinen toimintahäiriö, joka estää psykofysiikan käytön, potilaat, jotka eivät pysty kommunikoimaan hepreaksi, epänormaali munuaisten toiminta, kun kreatiniini on yli 1,5, ja kohonneet maksaentsyymiarvot > x 3 ylärajaa. Koska duloksetiini voi toimia sekä sytokromi P4502D6:ta (CYP2D6) estävänä substraattina että estäjänä, on noudatettava varovaisuutta, kun muita CYP2D6-substraatteja ja estäjiä (jotkin trisykliset masennuslääkkeet ja SSRI:t) annetaan samanaikaisesti duloksetiinin kanssa (Skinner et al., 2003). ). Potilaita, joita hoidetaan tällä hetkellä douloksetiinilla, pregabaliinilla, gabapentiinilla, milnasipraanilla, amitryptiliinillä tai muilla SSRI-lääkkeillä, NSRI-lääkkeillä tai trisyklisillä lääkkeillä, ei oteta mukaan, elleivät he suostu lopettamaan aiempien lääkkeiden käyttöä kolmen viikon ajan ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Tänä aikana tulehduskipulääkkeiden ja yleisten kipulääkkeiden käyttö on sallittua.

Potilaita, joita ei tällä hetkellä hoideta tällaisilla lääkkeillä, voidaan värvätä. Potilaat, jotka kärsivät tunnetusta aktiivisesta pahanlaatuisesta kasvaimesta tai muusta paikallisesta syystä johtuvasta kroonisesta kivusta (esim. murtuma, herpes zoster jne.) ei värvätä.

Systeeminen kivun modulaatio:

1. DNIC arvioidaan kipuluokituksen erona "testiärsykkeeseen", joka on annettu ennen kontralateraalisen käden upottamista kuumaan vesihauteeseen ja sen aikana ("conditioning stimulus"). "Testiärsyke" on 30" kosketuslämpöärsyke (30x30 mm2 termodi, TSA-2001, Medoc), joka annetaan ei-dominoivaan kyynärvarteen yksilöllisesti ennalta määrätyssä lämpötilassa, joka aiheutti kivun intensiteetin 60 0-100 NPS:ssä (lisätietoja julkaisussa Granot et ai., 2006). Ärsykkeen lämpötila nousee 2oC/s 32oC:sta kohdelämpötilaan. Viisitoista minuuttia ensimmäisen esiimmersiotestin jälkeen potilasta pyydetään upottamaan hallitseva kätensä 1' ajaksi 46,5 oC:n vesihauteeseen (Heto Cooling Bath CBN 8-30, Allerod, Tanska) toisen käyttökerran aikana. "testiärsykkeestä" toistetaan viimeisen 30" upotusajan aikana. Jäännös-DNIC-vaikutuksen arvioimiseksi 3' upotuksen päättymisen jälkeen "testiärsyke" käytetään kolmannen kerran. Jokaisen "testiärsykkeen" käytön aikana potilasta pyydetään arvioimaan lämpökivunsa 10' välein (NPS, yhteensä 4 lukemaa).
2. Mekaaninen ajallinen summaus (TS) arvioidaan 6,45 mN von Frey -filamentilla (Stoeteling Ltd. MEILLE). Yksi ärsyke ja sitten 10 peräkkäisen ärsykkeen sarja kohdistetaan kyynärvarteen ISI:llä 1". Pikkuva kipupisteet (0-100 NPS:ssä) saadaan singlen jälkeen ja sitten junan lopussa. Näiden pisteiden välinen ero lasketaan TS:nä.

Staattisen kivun psykofysiikka:

1. Sensoriset mekaaniset tuntokynnykset määritetään käyttämällä von Frey-filamentteja volaarista kyynärvarresta. Ärsykkeet nousevat alimmasta filamentista, kunnes koehenkilö ilmoittaa selkeästä tuntoaistimuksesta 2/3 sovelluksista.
2. Sensoriset lämpökynnykset määritetään kyynärvarren TSA:lla. Lämpötila nousee tai laskee, ja potilasta pyydetään painamaan painiketta, kun hän havaitsee lämpötilan lämpimäksi tai kylmäksi.
3. Mekaaninen kipukynnys arvioidaan samalla tavalla kuin edellä, alkaen von Freysta, joka on 4,88 mN kyynärvarressa.
4. Kivun lämpökynnykset määritetään kyynärvarren TSA:lla. Lämpötila nousee tai laskee ja potilasta pyydetään painamaan painiketta, kun hän kokee lämpötilan kipeäksi.

3.2.4.4. Kliininen kivun arviointi Keskimääräiset ja maksimikipupisteet viimeisen viikon aikana saadaan koehenkilöiltä jokaisessa testiistunnossa. Kivun ominaisuudet arvioidaan käyttämällä validoitua heprealaista versiota Fibromyalgia Impact -kyselystä (FIQ) (Buskila et al 1996).

Lisäksi elämää häiritsevän kivun voimakkuutta ja tasoa arvioidaan käyttämällä Brief Pain Inventory (BPI) -tutkimusta (Cleeland & Ryan, 1994) sekä kivun katastrofaalista tasoa ja Spielbergerin tila- ja ominaisuus ahdistuneisuuskartoituskyselylomaketta. Myös Pittsburghin unenlaatuindeksi (PSQI) arvioidaan. Kipulääkettä ja muita hoitoja koskevat tiedot, mukaan lukien opioidien käyttö, hankitaan.

Kipua lievittävät hoidot:

Aikaisemmat kokemuksemme osoittavat, että jopa kroonista kipua sairastavilla potilailla on edelleen riittävän laaja valikoima DNIC- ja TS-oireita. Hoidot annetaan 6 viikon ajan, jolloin hoitoa antava lääkäri ei tiedä, mitä hoitoa annetaan (koodi voidaan rikkoa missä tahansa vaiheessa vakavien haittatapahtumien varalta PI:n harkinnan mukaan). Siten sekä potilaat että arvioivat henkilöt ovat sokeutuneet tyypistä terapiaan. Lumevaikutuksen arvioimiseksi kaikille potilaille ensimmäinen hoitoviikko on ei-aktiivisen lumelääkkeen antaminen. Kaikki potilaat siirtyvät aktiiviseen hoitovaiheeseen, mutta ne, jotka raportoivat kivun vähenemisestä 50 % tai enemmän lumehoidon jälkeen, analysoidaan erikseen. Jotkut potilaat kutsutaan kuvatun laboratoriotestien aikataulun lisäksi ja testataan heidän kokeellisen kivunhavaintonsa suhteen plasebojakson lopussa. Hoitojen välistä sokeuttamista varten jokainen lääke annetaan kahdesti päivässä (aamu- ja iltatableteissa eri kapseleilla). Tulehduskipulääkkeiden käyttö kivun lievitykseen on sallittua kaikissa vaiheissa.

a. Duloksetiini. Aloitusannos 30 mg/vrk annetaan yhden viikon ajan mahdollisten sivuvaikutusten ja keskeytysten minimoimiseksi, minkä jälkeen annetaan kiinteä annos 60 mg/d vielä 4 viikon ajan. Arvioija ottaa potilaisiin yhteyttä puhelimitse viikoittain hoitojakson aikana saadakseen kipupisteet viimeisen 24 tunnin ajalta, joten meillä on viitteitä lääkityksen lopettamisesta potilaiden vaikutuksesta. Potilaita pyydetään käymään klinikalla viimeisen hoitoviikon aikana kliinisen kivun (kyselylomakkeet) ja kivun modulaation arvioimiseksi.

Tulosmittaukset ja data-analyysi Ensisijainen tulos on korrelaatiot kivun modulaation ja lääkkeen vaikutuksen välillä. Tätä tutkitaan kunkin vaiheen osalta sekä suhteessa kliiniseen kipuun ja muihin kipumuuttujiin, kuten hyperalgesiaan. Logistisia regressiomalleja rakennetaan niin, että se ennustaa parhaiten lääkkeiden vaikutuksen ottaen huomioon modulaatiomekanismit, mittausajan, akuutin ja kroonisen kivun. NNT:t lasketaan potilaiden modulaatiotilan perusteella (>50 % kivunlievitystä pidetään onnistuneena hoitona).