Mekanismbaserat val av terapi: Kan behandlingsframgång hos fibromyalgipatienter kopplas till psykofysisk smärtmoduleringsprofil? (MTF)

Planöversikt:

Studien kommer att genomföras som en dubbelblind forskning. Efter att ha genomgått utvärdering av smärtbehandling enligt beskrivningen i protokollet kommer patienter som rekryteras randomiseras till att få Douloxetine eller Pregabalin, två läkemedel med evidensbaserad effekt vid behandling av fibromyalgisyndrom. Efter den första veckan av studien kommer alla rekryterade patienter att få aktiv behandling med någon av dessa två mediciner.

Detta projekt kommer att rekrytera fibromyalgipatienter. Dessa patienter kommer att behandlas med antingen Duloxetin eller Pregabalin, och uppföljning kommer att göras av svaret på behandlingen samt för eventuell förändring av smärtmoduleringen.

Studera befolkning:

Vi planerar att 40 fibromyalgipatienter ska slutföra den smärtstillande behandlingsfasen för var och en av de två läkemedlen. Med tanke på ett förväntat bortfall på 30-50 % kommer 150 patienter att rekryteras.

Inklusionskriterier: fibromyalgipatienter. Alla patienter kommer att genomgå fysisk undersökning och utvärdering av ömhetspunkter för att fastställa uppfyllandet av ACR 1990-kriterierna för klassificering av fibromyalgi (Wolfe et al 1990), dvs. förekomsten av utbredd smärta som varar i minst 3 månader och närvaron av ömhet i minst 11 av 18 ömma punkter.

Uteslutningskriterier: ålder under 18 och över 80; patienter med kognitiv dysfunktion som utesluter användning av psykofysik, de som inte kan kommunicera på hebreiska, onormal njurfunktion med kreatinin över 1,5 och förhöjda leverenzymer >x3 övre gräns. Eftersom duloxetin har potential att fungera som både substrat och hämmare av cytokrom P4502D6 (CYP2D6)-hämmande, bör försiktighet iakttas när andra CYP2D6-substrat och -hämmare (vissa tricykliska antidepressiva och SSRI) administreras samtidigt med duloxetin (Skinner 200 et al3). ). Patienter som för närvarande behandlas med Douloxetin, Pregabalin, Gabapentin, Milnacipran, amitryptilin eller andra SSRI, NSRI eller tricykliska läkemedel kommer inte att rekryteras såvida de inte samtycker till att avbryta tidigare medicinering under tre veckor före registreringen till studien. Under denna period kommer användning av NSAID och vanliga smärtstillande läkemedel att vara tillåten.

Patienter som för närvarande inte behandlas med sådana mediciner kan rekryteras. Patienter som lider av kronisk smärta på grund av en känd aktiv malignitet eller annan lokal orsak (t. fraktur, Herpes Zoster etc.) kommer inte att rekryteras.

Systemisk smärtmodulering:

1. DNIC kommer att bedömas som skillnaden mellan smärtvärden och "teststimulus" som appliceras före och under nedsänkningen av den kontralaterala handen i ett varmt vattenbad ("konditioneringsstimulus"). "Teststimulus" är en 30" kontaktvärmestimulus (30x30 mm2 termod, TSA-2001, Medoc) som levereras på den icke-dominanta underarmen vid den individuellt förutbestämda temperaturen som framkallade smärtintensitet på 60 i en 0-100 NPS (mer information i Granot et al., 2006). Stimulanstemperaturen kommer att stiga med 2oC/sek från 32oC till destinationstemperaturen. Femton minuter efter slutförandet av det första försänkningstestet kommer patienten att uppmanas att sänka ner sin dominerande hand i 1' i vattenbadet på 46,5oC (Heto Cooling Bath CBN 8-30, Allerod, Danmark), medan andra appliceringen av "teststimulansen" kommer att upprepas under de sista 30" av nedsänkningen. För att bedöma den kvarvarande DNIC-effekten 3' efter slutet av nedsänkningen, kommer "teststimulansen" att tillämpas för tredje gången. Under varje applicering av "teststimulus" kommer patienten att bli ombedd att bedöma sin termiska smärtintensitet var 10' (NPS, totalt 4 avläsningar).
2. Mechanical Temporal Summation (TS) kommer att bedömas av 6,45 mN von Frey filament (Stoeteling Ltd. USA). En enstaka stimulans och sedan ett tåg av 10 på varandra följande stimuli kommer att appliceras på volar underarmen, med ISI på 1". Pricking pain scores (0-100 på NPS) kommer att erhållas efter singeln och sedan i slutet av tåget. Skillnaden mellan dessa poäng kommer att beräknas som TS.

Statisk smärtpyskofysik:

1. Sensoriska mekaniska taktila trösklar kommer att bestämmas med hjälp av von Frey-filament, på volarunderarmen. Stimuli stiger från den lägsta glödtråden, tills försökspersonen rapporterar om tydlig taktil känsla i 2/3 appliceringar.
2. Sensoriska termiska trösklar kommer att bestämmas med hjälp av TSA, på volar underarmen. Temperaturen kommer att öka eller minska och patienten kommer att uppmanas att trycka på en knapp när han uppfattar temperaturen som varm respektive kall.
3. Mekanisk smärttröskel kommer att bedömas på liknande sätt som ovan, med start vid von Frey på 4,88 mN på volarunderarmen.
4. Smärttermiska trösklar kommer att bestämmas med hjälp av TSA, på volarunderarmen. Temperaturen kommer att öka eller minska och patienten kommer att bli ombedd att trycka på en knapp när han upplever temperaturen som smärtsam.

3.2.4.4. Klinisk smärtbedömning Genomsnittliga och maximala smärtpoäng under den senaste veckan kommer att erhållas från försökspersoner vid varje testtillfälle. Egenskaper hos smärta kommer att bedömas med hjälp av den validerade hebreiska versionen av frågeformuläret Fibromyalgia Impact (FIQ) (Buskila et al 1996).

Dessutom kommer intensiteten och nivån av smärta som stör livet att bedömas med hjälp av Brief Pain Inventory (BPI) (Cleeland & Ryan, 1994) samt smärtkatastrofernivån och Spielbergers tillstånds- och dragångestinventeringsenkät. Pittsburghs sömnkvalitetsindex (PSQI) kommer också att bedömas. Register över användning av smärtstillande och andra behandlingar, inklusive användning av opioider, kommer att erhållas.

Smärtlindrande behandlingar:

Vår tidigare erfarenhet tyder på att även inom patienter med kronisk smärta finns det fortfarande ett tillräckligt brett utbud av DNIC och TS. Behandlingar kommer att ges i 6 veckor, där läkaren som administrerar behandlingen inte kommer att veta vilken behandling som ges (koden kan brytas när som helst för allvarliga biverkningar enligt PI). Således kommer både patienter och bedömande personliga att bli blinda för att skriva till terapi. För att utvärdera placeboeffekten, för alla patienter, kommer den första behandlingsveckan att vara administrering av icke-aktiv placebo. Alla patienter kommer att gå vidare till det aktiva behandlingsstadiet, men de som rapporterar 50 % eller mer smärtreduktion efter placebobehandling kommer att analyseras separat. Några av patienterna, utöver det beskrivna schemat för laboratorietester, kommer att bjudas in och testas för sin experimentella smärtuppfattning i slutet av placeboperioden. I syfte att blinda över behandlingarna kommer varje medicin att ges två gånger dagligen (med olika kapselfärger för morgon- och kvällstabletterna). Användning av räddande smärtlindring av NSAID kommer att vara tillåten i alla skeden.

a. Duloxetin. Initialdos på 30 mg/d kommer att ges under en vecka, för att minimera möjliga biverkningar och avhopp, och sedan ges en fast dos på 60 mg/d under ytterligare 4 veckor. Bedömaren kommer att kontakta patienter per telefon varje vecka under behandlingsperioden för att få smärtpoäng för det senaste dygnet, så vi kommer att ha en indikation på effekten bland patienter som kommer att avbryta medicinering. Patienterna kommer att uppmanas att besöka kliniken under den sista veckan av behandlingen, för bedömning av klinisk smärta (enkäter) och smärtmodulering.

Resultatmått och dataanalys Det primära utfallet är sambanden mellan smärtmodulering och läkemedelseffekt. Detta kommer att utforskas för varje steg, och i relation till klinisk smärta och andra smärtvariabler som hyperalgesi. Logistiska regressionsmodeller kommer att konstrueras för att på bästa sätt förutsäga läkemedelseffekt med tanke på moduleringsmekanismer, tidpunkt för mätning, akut och kronisk smärta. NNT kommer att beräknas baserat på patienternas modulationstillstånd (>50 % smärtlindring kommer att betraktas som framgångsrik behandling).