Mekanismebasert valg av terapi: Kan behandlingssuksess hos fibromyalgipasienter kobles til psykofysisk smertemodulasjonsprofil? (MTF)

Planoversikt:

Studien vil bli utført som en dobbeltblind forskning. Etter å ha gjennomgått evaluering av smertebehandling som beskrevet i protokollen, vil pasienter som rekrutteres randomiseres til å motta Douloxetine eller Pregabalin, to medisiner med bevisbasert effekt i behandlingen av fibromyalgisyndromet. Etter den første uken av studien vil alle pasienter som rekrutteres, få aktiv behandling med en av disse to medisinene.

Dette prosjektet skal rekruttere fibromyalgipasienter. Disse pasientene vil bli behandlet med enten duloksetin eller pregabalin, og det vil bli fulgt opp responsen på behandlingen samt mulig endring i smertemodulering.

Studiepopulasjon:

Vi planlegger at 40 fibromyalgipasienter skal fullføre smertestillende behandlingsfase for hver av de to medisinene. Med tanke på et forventet frafall på 30-50 %, vil 150 pasienter rekrutteres.

Inklusjonskriterier: fibromyalgipasienter. Alle pasienter vil gjennomgå fysisk undersøkelse og evaluering av ømhet for å fastslå oppfyllelse av ACR 1990-kriteriene for klassifisering av fibromyalgi (Wolfe et al 1990), dvs. tilstedeværelse av utbredt smerte som varer i minst 3 måneder og tilstedeværelse av ømhet i minst 11 av 18 anbudspunkter.

Eksklusjonskriterier: alder under 18 og over 80; pasienter med kognitiv dysfunksjon som utelukker bruk av psykofysikk, de som ikke kan kommunisere på hebraisk, unormal nyrefunksjon med kreatinin over 1,5 og forhøyede leverenzymer >x3 øvre grense. Siden duloksetin har potensiale til å fungere som både substrat og hemmer av cytokrom P4502D6 (CYP2D6)-hemmende, bør det utvises forsiktighet når andre CYP2D6-substrater og -hemmere (noen trisykliske antidepressiva og SSRI-er) gis samtidig med duloksetin (Skinner 200 et al3, Skinner 200 et al.3). ). Pasienter som for tiden behandles med Douloxetin, Pregabalin, Gabapentin, Milnacipran, amitryptilin eller andre SSRI-er, NSRI-er eller trisykliske medisiner vil ikke bli rekruttert med mindre de samtykker til å seponere tidligere medisiner i tre uker før innmelding til studien. I denne perioden vil bruk av NSAID og vanlige smertestillende medisiner være tillatt.

Pasienter som for tiden ikke behandles med slike medisiner kan rekrutteres. Pasienter som lider av kroniske smerter på grunn av en kjent aktiv malignitet eller annen lokalisert årsak (f. brudd, Herpes Zoster etc.) vil ikke bli rekruttert.

Systemisk smertemodulering:

1. DNIC vil bli vurdert som forskjellen mellom smertevurderinger og "teststimulus" påført før og under nedsenking av den kontralaterale hånden i varmt vannbad ("kondisjoneringsstimulus"). "Teststimulus" er en 30" kontaktvarmestimulus (30x30 mm2 termode, TSA-2001, Medoc) levert på den ikke-dominante underarmen ved den individuelt forhåndsbestemte temperaturen som fremkalte smerteintensitet på 60 i en 0-100 NPS (mer detaljer i Granot et al., 2006). Stimulustemperaturen vil stige med 2oC/sek fra 32oC til måltemperaturen. Femten minutter etter fullføring av den første fordykkingstesten, vil pasienten bli bedt om å dyppe sin dominerende hånd i 1' ned i vannbadet på 46,5oC (Heto Cooling Bath CBN 8-30, Allerod, Danmark), mens andre påføring av 'teststimulus' vil bli gjentatt under de siste 30" av nedsenkingen. For å vurdere den gjenværende DNIC-effekten 3' etter slutten av nedsenkingen, vil 'teststimulus' bli brukt for tredje gang. Under hver påføring av "teststimulus" vil pasienten bli bedt om å vurdere sin termiske smerteintensitet hver 10. (NPS, 4 avlesninger totalt).
2. Mechanical Temporal Summation (TS) vil bli vurdert av 6,45mN von Frey filament (Stoeteling Ltd. OSS). En enkelt stimulus, og deretter et tog med 10 påfølgende stimuli vil bli brukt på volar underarmen, med ISI på 1". Prikkesmertescore (0-100 på NPS) vil bli oppnådd etter singelen, og deretter på slutten av toget. Forskjellen mellom disse skårene vil bli beregnet som TS.

Statisk smertepyskofysikk:

1. Sensoriske mekaniske taktile terskler vil bli bestemt ved å bruke von Frey filamenter, på volar underarm. Stimuli som stiger fra laveste filament, inntil forsøkspersonen rapporterer om tydelig taktil følelse i 2/3 påføringer.
2. Sensoriske termiske terskler vil bli bestemt ved hjelp av TSA, på volar underarm. Temperaturen vil øke eller synke og pasienten vil bli bedt om å trykke på en knapp når han opplever temperaturen som henholdsvis varm eller kald.
3. Mekanisk smerteterskel vil bli vurdert på samme måte som ovenfor, med start ved von Frey på 4,88mN på volar underarm.
4. Smerte termiske terskler vil bli bestemt ved hjelp av TSA, på volar underarm. Temperaturen vil øke eller synke og pasienten vil bli bedt om å trykke på en knapp når han opplever temperaturen som smertefull.

3.2.4.4. Klinisk smertevurdering Gjennomsnittlig og maksimal smertescore i løpet av den siste uken vil bli innhentet fra forsøkspersoner ved hver testøkt. Kjennetegn på smerte vil bli vurdert ved hjelp av den validerte hebraiske versjonen av Fibromyalgia Impact-spørreskjemaet (FIQ) (Buskila et al 1996).

I tillegg vil intensiteten og nivået av smerte som forstyrrer livet bli vurdert ved å bruke Brief Pain Inventory (BPI) (Cleeland & Ryan, 1994) samt smertekatastrofiserende nivå og Spielbergers tilstands- og egenskapsangst-inventar spørreskjema. Pittsburghs søvnkvalitetsindeks (PSQI) vil også bli vurdert. Registrering av bruk av smertestillende og andre behandlinger, inkludert bruk av opioider vil bli innhentet.

Smertelindrende behandlinger:

Vår tidligere erfaring tilsier at selv innenfor kroniske smertepasienter er det fortsatt et bredt nok spekter av DNIC og TS. Behandlinger vil bli gitt i 6 uker, hvor legen som administrerer behandlingen ikke vil vite hvilken behandling som gis (koden kan brytes når som helst for alvorlige bivirkninger etter PI). Dermed vil både pasienter og vurderende personlig bli blindet til å skrive til terapi. For å evaluere placeboeffekten, for alle pasienter, vil den første uken av behandlingen være administrering av ikke-aktiv placebo. Alle pasienter vil gå videre til det aktive behandlingsstadiet, men de som rapporterer 50 % eller mer smertereduksjon etter placebobehandling vil bli analysert separat. Noen av pasientene, i tillegg til den beskrevne planen for laboratorietester, vil bli invitert og testet for deres eksperimentelle smerteoppfatning ved slutten av placeboperioden. For å blende over behandlingene, vil hver medisin gis to ganger daglig (med forskjellige kapselfarger for morgen- og kveldstablettene). Bruk av redningssmertelindring av NSAIDs vil være tillatt på ethvert stadium.

en. Duloksetin. Startdose på 30 mg/d gis i en uke, for å minimere mulige bivirkninger og frafall, og deretter gis en fast dose på 60 mg/d i ytterligere 4 uker. Vurderingsperson vil kontakte pasienter på telefon hver uke i behandlingsperioden for å få smertescore siste 24 timer, så vi vil ha en indikasjon på effekt blant pasienter som skal seponere medisinering. Pasienter vil bli bedt om å besøke klinikken i løpet av den siste uken av behandlingen, for vurdering av klinisk smerte (spørreskjema) og smertemodulering.

Resultatmål og dataanalyse Det primære utfallet er korrelasjonene mellom smertemodulering og medikamenteffekt. Dette vil bli utforsket for hvert stadium, og i forhold til klinisk smerte og de andre smertevariablene som hyperalgesi. Logistiske regresjonsmodeller vil bli konstruert for å best forutsi legemiddeleffekten med tanke på modulasjonsmekanismer, måletidspunkt, akutte og kroniske smerter. NNT-er vil bli beregnet basert på modulasjonstilstanden til pasientene (>50 % smertelindring vil anses som vellykket behandling).