Выбор терапии на основе механизма: может ли успех лечения пациентов с фибромиалгией быть связан с профилем модуляции психофизической боли? (MTF)

Обзор плана:

Исследование будет проводиться как двойное слепое исследование. После прохождения оценки обработки боли, как подробно описано в протоколе, набранные пациенты будут рандомизированы для получения дулоксетина или прегабалина, двух препаратов с доказанной эффективностью при лечении синдрома фибромиалгии. После первой недели исследования все набранные пациенты будут получать активное лечение одним из этих двух препаратов.

Этот проект будет набирать пациентов с фибромиалгией. Этих пациентов будут лечить либо дулоксетином, либо прегабалином, и будет проводиться последующее наблюдение за реакцией на лечение, а также за возможным изменением модуляции боли.

Исследуемая популяция:

Мы планируем, что 40 пациентов с фибромиалгией завершат фазу обезболивания каждым из двух препаратов. С учетом ожидаемого отсева в 30-50% будет набрано 150 пациентов.

Критерии включения: пациенты с фибромиалгией. Все пациенты будут подвергаться физикальному обследованию и оценке болезненных точек, чтобы установить соответствие критериям классификации фибромиалгии ACR 1990 (Wolfe et al 1990), т. е. наличие распространенной боли, продолжающейся не менее 3 месяцев, и наличие болезненности по крайней мере в 11 из 18 случаев. чувствительные точки.

Критерии исключения: возраст младше 18 и старше 80 лет; пациенты с когнитивной дисфункцией, препятствующей использованию психофизики, теми, кто не может общаться на иврите, аномальной функцией почек с креатинином выше 1,5 и повышенным уровнем печеночных ферментов >x3 верхнего предела. Поскольку дулоксетин потенциально может действовать как субстрат и как ингибитор ингибирования цитохрома P4502D6 (CYP2D6), следует соблюдать осторожность при совместном применении с дулоксетином других субстратов и ингибиторов CYP2D6 (некоторых трициклических антидепрессантов и СИОЗС) (Skinner et al., 2003). ). Пациенты, в настоящее время получающие дулоксетин, прегабалин, габапентин, милнаципран, амитриптилин или другие СИОЗС, СИОЗС или трициклические препараты, не будут набираться, если они не дадут согласия на прекращение приема предыдущих препаратов за три недели до включения в исследование. В течение этого периода будет разрешено использование НПВП и обычных обезболивающих препаратов.

Пациентов, которые в настоящее время не лечатся такими препаратами, можно привлечь. Пациенты, страдающие от хронической боли из-за известной активной злокачественной опухоли или другой локализованной причины (например, перелом, опоясывающий герпес и т. д.) не будут набраны.

Системная модуляция боли:

1. ДНКЖ будет оцениваться как разница оценок боли по отношению к «тестовому раздражителю», применяемому до и во время погружения противоположной руки в ванну с горячей водой («условный раздражитель»). «Тестовый раздражитель» представляет собой 30-дюймовый контактный тепловой раздражитель (термод 30x30 мм2, TSA-2001, Medoc), подаваемый на недоминантное предплечье при индивидуально заданной температуре, вызывающий интенсивность боли 60 баллов при 0-100 NPS (подробнее в Гранот и др., 2006). Температура стимула будет повышаться со скоростью 2°C/сек с 32°C до целевой температуры. Через пятнадцать минут после завершения первого теста с предварительным погружением пациента попросят погрузить его/ее ведущую руку на 1 фут в водяную баню с температурой 46,5 °C (охлаждающая ванна Heto CBN 8-30, Allerod, Дания), а второе приложение «тестовый стимул» будет повторяться в течение последних 30 дюймов погружения. Для оценки остаточного эффекта ДНКЖ 3' после окончания погружения «тестовый стимул» будет применен в третий раз. Во время каждого применения «тестового стимула» пациента просят оценить интенсивность термической боли каждые 10 минут (NPS, всего 4 показания).
2. Механическое временное суммирование (TS) будет оцениваться с помощью нити фон Фрея 6,45 мН (Stoeteling Ltd. НАС). К ладонной поверхности предплечья будет применен одиночный стимул, а затем серия из 10 последовательных стимулов с ISI 1 дюйм. Показатели колющей боли (0-100 по NPS) будут получены после сингла, а затем в конце поезда. Разница между этими баллами будет рассчитываться как TS.

Статическая психофизика боли:

1. Сенсорно-механические тактильные пороги будут определяться с помощью нитей фон Фрея на ладонной поверхности предплечья. Стимулы восходят от нижней нити до тех пор, пока субъект не сообщит об отчетливых тактильных ощущениях в 2/3 приложениях.
2. Сенсорные тепловые пороги будут определяться с помощью TSA на ладонной поверхности предплечья. Температура будет увеличиваться или уменьшаться, и пациента попросят нажать кнопку, когда он почувствует температуру как теплую или холодную соответственно.
3. Порог механической боли будет оцениваться так же, как описано выше, начиная с 4,88 мН по фон Фрею на ладонной поверхности предплечья.
4. Термические пороги боли будут определяться с помощью TSA на ладонной поверхности предплечья. Температура будет увеличиваться или уменьшаться, и пациента попросят нажать кнопку, когда он почувствует температуру как болезненную.

3.2.4.4. Клиническая оценка боли Средние и максимальные баллы боли за последнюю неделю будут получены от испытуемых на каждом тестовом сеансе. Характеристики боли будут оцениваться с использованием утвержденной еврейской версии опросника Fibromyalgia Impact (FIQ) (Buskila et al 1996).

Кроме того, интенсивность и уровень боли, мешающей жизни, будут оцениваться с использованием Краткой инвентаризации боли (BPI) (Cleeland & Ryan, 1994), а также уровня катастрофизации боли и опросника Спилбергера по состоянию и личностной тревожности. Также будет оцениваться Питтсбургский индекс качества сна (PSQI). Будут получены записи об использовании обезболивающих и других видов лечения, включая использование опиоидов.

Обезболивающие процедуры:

Наш предыдущий опыт показывает, что даже среди пациентов с хронической болью все еще существует достаточно широкий спектр ДНКЖ и ТС. Лечение будет проводиться в течение 6 недель, при этом врач, назначающий лечение, не будет знать, какое лечение назначено (код может быть взломан на любом этапе в случае серьезных нежелательных явлений по усмотрению PI). Таким образом, как пациенты, так и оценивающие лица будут слепы к типу терапии. Для оценки эффекта плацебо для всех пациентов первая неделя лечения будет состоять из введения неактивного плацебо. Все пациенты перейдут к этапу активного лечения, но те, кто сообщает об уменьшении боли на 50% и более после лечения плацебо, будут проанализированы отдельно. Некоторые пациенты, в дополнение к описанному графику лабораторных исследований, будут приглашены и проверены на их экспериментальное восприятие боли в конце периода плацебо. В целях ослепления при лечении каждое лекарство будет вводиться два раза в день (с использованием капсул разного цвета для утренних и вечерних таблеток). Использование НПВП для экстренного обезболивания будет разрешено на любой стадии.

а. Дулоксетин. Начальная доза 30 мг/сут будет вводиться в течение одной недели, чтобы свести к минимуму возможные побочные эффекты и выбывание, а затем будет вводиться фиксированная доза 60 мг/сут в течение дополнительных 4 недель. Оценивающее лицо будет связываться с пациентами по телефону каждую неделю в течение периода лечения, чтобы получить оценку боли за последние 24 часа, поэтому у нас будет указание на эффект среди пациентов, прекративших прием лекарств. Пациентов попросят посетить клинику в течение последней недели лечения для оценки клинической боли (вопросники) и модуляции боли.

Критерии результатов и анализ данных Первичным результатом является корреляция между модуляцией боли и эффектом препарата. Это будет исследовано для каждой стадии, а также в отношении клинической боли и других переменных боли, таких как гипералгезия. Будут построены модели логистической регрессии для наилучшего прогнозирования эффекта лекарств с учетом механизмов модуляции, времени измерения, острой и хронической боли. ЧБНЛ будут рассчитываться на основе состояния модуляции у пациентов (облегчение боли >50% будет считаться успешным лечением).