Wybór terapii oparty na mechanizmie: czy sukces leczenia pacjentów z fibromialgią można powiązać z psychofizycznym profilem modulacji bólu? (MTF)

Przegląd planu:

Badanie zostanie przeprowadzone jako badanie podwójnie ślepe. Po przejściu oceny przetwarzania bólu zgodnie z protokołem, zrekrutowani pacjenci zostaną losowo przydzieleni do otrzymywania douloksetyny lub pregabaliny, dwóch leków o potwierdzonej skuteczności w leczeniu zespołu fibromialgii. Po pierwszym tygodniu badania wszyscy zrekrutowani pacjenci otrzymają aktywne leczenie jednym z tych dwóch leków.

Ten projekt będzie rekrutować pacjentów z fibromialgią. Tacy pacjenci będą leczeni duloksetyną lub pregabaliną i prowadzona będzie obserwacja odpowiedzi na leczenie, jak również ewentualnych zmian w modulacji bólu.

Badana populacja:

Planujemy, że 40 pacjentów z fibromialgią zakończy fazę leczenia przeciwbólowego dla każdego z dwóch leków. Biorąc pod uwagę oczekiwany spadek o 30-50%, zostanie zrekrutowanych 150 pacjentów.

Kryteria włączenia: pacjenci z fibromialgią. Wszyscy pacjenci zostaną poddani badaniu przedmiotowemu i ocenie punktów tkliwych w celu potwierdzenia spełnienia kryteriów ACR 1990 dotyczących klasyfikacji fibromialgii (Wolfe i wsp. 1990), tj. obecności uogólnionego bólu trwającego co najmniej 3 miesiące i obecności tkliwości u co najmniej 11 z 18 punkty przetargowe.

Kryteria wykluczenia: wiek poniżej 18 lat i powyżej 80 lat; pacjenci z dysfunkcjami poznawczymi uniemożliwiającymi korzystanie z psychofizyki, nie komunikujący się w języku hebrajskim, z nieprawidłową czynnością nerek z kreatyniną powyżej 1,5 i podwyższonymi enzymami wątrobowymi > x 3 górna granica. Ponieważ duloksetyna może działać zarówno jako substrat, jak i inhibitor cytochromu P4502D6 (CYP2D6), należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania z duloksetyną innych substratów i inhibitorów CYP2D6 (niektóre trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i SSRI) (Skinner i wsp., 2003 ). Pacjenci obecnie leczeni douloksetyną, pregabaliną, gabapentyną, milnacipranem, amitryptyliną lub innymi lekami z grupy SSRI, NSRI lub lekami trójpierścieniowymi nie będą rekrutowani, chyba że wyrażą zgodę na odstawienie wcześniejszych leków na trzy tygodnie przed włączeniem do badania. W tym okresie dozwolone będzie stosowanie NLPZ i powszechnie stosowanych leków przeciwbólowych.

Można rekrutować pacjentów, którzy nie są obecnie leczeni takimi lekami. Pacjenci cierpiący na przewlekły ból spowodowany rozpoznaną czynną chorobą nowotworową lub inną miejscową przyczyną (np. złamanie, półpasiec itp.) nie będą rekrutowani.

Ogólnoustrojowa modulacja bólu:

1. DNIC zostanie oceniony jako różnica w ocenie bólu w stosunku do „bodźca testowego” zastosowanego przed i podczas zanurzenia przeciwnej ręki w gorącej kąpieli wodnej („bodziec kondycjonujący”). „Bodziec testowy” to 30-calowy kontaktowy bodziec termiczny (termoda 30x30 mm2, TSA-2001, Medoc) dostarczony na niedominujące przedramię w indywidualnie określonej temperaturze, który wywołał intensywność bólu 60 w 0-100 NPS (więcej szczegółów w Granot i in., 2006). Temperatura bodźca wzrośnie z prędkością 2oC/s od 32oC do temperatury docelowej. Piętnaście minut po zakończeniu pierwszego testu wstępnego, pacjent zostanie poproszony o zanurzenie dominującej ręki na 1 min w łaźni wodnej o temperaturze 46,5oC (Heto Cooling Bath CBN 8-30, Allerod, Dania), podczas drugiej aplikacji „bodźca testowego” zostanie powtórzony podczas ostatnich 30 cali zanurzenia. Aby ocenić resztkowy efekt DNIC 3' po zakończeniu zanurzenia, „bodziec testowy” zostanie zastosowany po raz trzeci. Podczas każdego zastosowania „bodźca testowego” pacjent będzie proszony o ocenę intensywności bólu termicznego co 10' (NPS, łącznie 4 odczyty).
2. Mechaniczne sumowanie czasowe (TS) zostanie ocenione za pomocą włókna von Freya 6,45 mN (Stoeteling Ltd. NAS). Pojedynczy bodziec, a następnie ciąg 10 kolejnych bodźców zostanie zastosowany do dłoniowego przedramienia, z ISI równym 1”. Oceny bólu kłującego (0-100 na NPS) zostaną uzyskane po pojedynczym, a następnie na końcu pociągu. Różnica między tymi wynikami zostanie obliczona jako TS.

Psychofizyka bólu statycznego:

1. Zmysłowe mechaniczne progi dotykowe zostaną określone przy użyciu włókien von Freya na przedramieniu dłoniowym. Bodźce wznoszą się od najniższego włókna, aż badany zgłasza wyraźne wrażenia dotykowe w 2/3 aplikacji.
2. Czuciowe progi termiczne zostaną określone za pomocą TSA na dłoniowym przedramieniu. Temperatura wzrośnie lub spadnie, a pacjent zostanie poproszony o naciśnięcie przycisku, gdy odbierze odpowiednio temperaturę jako ciepłą lub zimną.
3. Mechaniczny próg bólu zostanie oceniony podobnie jak powyżej, zaczynając od von Freya 4,88 mN na przedramieniu dłoniowym.
4. Progi termiczne bólu zostaną określone za pomocą TSA na przedramieniu dłoniowym. Temperatura wzrośnie lub spadnie, a pacjent zostanie poproszony o naciśnięcie przycisku, gdy odczuje temperaturę jako bolesną.

3.2.4.4. Kliniczna ocena bólu Średnie i maksymalne oceny bólu w ciągu ostatniego tygodnia będą uzyskiwane od pacjentów podczas każdej sesji testowej. Charakterystyka bólu zostanie oceniona przy użyciu zatwierdzonej hebrajskiej wersji kwestionariusza Fibromyalgia Impact (FIQ) (Buskila i wsp. 1996).

Ponadto intensywność i poziom bólu przeszkadzającego w życiu zostaną ocenione za pomocą Krótkiego Inwentarza Bólu (BPI) (Cleeland i Ryan, 1994), jak również poziomu bólu katastrofalnego oraz kwestionariusza inwentarza stanu i cechy lęku Spielbergera. Oceniony zostanie również wskaźnik jakości snu Pittsburgha (PSQI). Pozyskana zostanie dokumentacja stosowania leków przeciwbólowych i innych metod leczenia, w tym stosowania opioidów.

Zabiegi łagodzące ból:

Nasze dotychczasowe doświadczenia wskazują, że nawet u pacjentów z bólem przewlekłym wciąż istnieje wystarczająco szeroki zakres DNIC i TS. Zabiegi będą prowadzone przez 6 tygodni, przy czym lekarz prowadzący leczenie nie będzie wiedział, jakie leczenie jest stosowane (kod może zostać złamany na każdym etapie w przypadku poważnych zdarzeń niepożądanych według uznania PI). W ten sposób zarówno pacjenci, jak i osoby oceniające będą zaślepieni na typ terapii. W celu oceny efektu placebo, u wszystkich pacjentów pierwszy tydzień leczenia będzie podawany nieaktywnym placebo. Wszyscy pacjenci przejdą do etapu aktywnego leczenia, ale ci, którzy zgłaszają zmniejszenie bólu o 50% lub więcej po zastosowaniu placebo, będą analizowani oddzielnie. Niektórzy pacjenci, oprócz opisanego harmonogramu badań laboratoryjnych, zostaną zaproszeni i przebadani pod kątem doświadczalnego odczuwania bólu pod koniec okresu placebo. W celu zaślepienia w trakcie leczenia, każdy lek będzie podawany dwa razy dziennie (przy użyciu różnych kolorów kapsułek dla tabletek porannych i wieczornych). Stosowanie ratunkowych środków przeciwbólowych NLPZ będzie dozwolone na każdym etapie.

A. Duloksetyna. Początkowa dawka 30 mg/d będzie podawana przez tydzień, aby zminimalizować możliwe działania niepożądane i wypadki, a następnie stała dawka 60 mg/d będzie podawana przez dodatkowe 4 tygodnie. Osoba oceniająca będzie kontaktować się z pacjentami telefonicznie co tydzień w okresie leczenia, aby otrzymać ocenę bólu z ostatnich 24 godzin, dzięki czemu będziemy mieli wskazanie efektu wśród pacjentów, którzy odstawią leki. Pacjenci będą proszeni o zgłaszanie się do kliniki w ostatnim tygodniu leczenia w celu oceny klinicznej bólu (kwestionariusze) i modulacji bólu.

Pomiary wyników i analiza danych Głównym wynikiem są korelacje między modulacją bólu a działaniem leku. Zostanie to zbadane dla każdego etapu, w odniesieniu do bólu klinicznego i innych zmiennych związanych z bólem, takich jak przeczulica bólowa. Zostaną skonstruowane modele regresji logistycznej, aby jak najlepiej przewidzieć działanie leków, biorąc pod uwagę mechanizmy modulacji, czas pomiaru, ostry i przewlekły ból. NNT zostaną obliczone na podstawie stanu modulacji pacjentów (> 50% złagodzenie bólu zostanie uznane za pomyślne leczenie).