Scelta della terapia basata sul meccanismo: il successo dei trattamenti nei pazienti con fibromialgia può essere associato al profilo di modulazione del dolore psicofisico? (MTF)

Panoramica del piano:

Lo studio sarà condotto come una ricerca in doppio cieco. Dopo essere stati sottoposti a valutazione dell'elaborazione del dolore come dettagliato nel protocollo, i pazienti reclutati saranno randomizzati a ricevere Douloxetina o Pregabalin, due farmaci con efficacia basata sull'evidenza nel trattamento della sindrome fibromialgica. Dopo la prima settimana dello studio, tutti i pazienti reclutati riceveranno un trattamento attivo con uno di questi due farmaci.

Questo progetto recluterà pazienti con fibromialgia. Quei pazienti saranno trattati con Duloxetina o Pregabalin e verrà effettuato un follow-up sulla risposta al trattamento e su possibili cambiamenti nella modulazione del dolore.

Popolazione studiata:

Prevediamo che 40 pazienti con fibromialgia completeranno la fase di trattamento analgesico per ciascuno dei due farmaci. Considerando un abbandono previsto del 30-50%, verranno reclutati 150 pazienti.

Criteri di inclusione: pazienti con fibromialgia. Tutti i pazienti saranno sottoposti a esame fisico e valutazione del tender point per accertare il rispetto dei criteri ACR 1990 per la classificazione della fibromialgia (Wolfe et al 1990), ovvero la presenza di dolore diffuso della durata di almeno 3 mesi e la presenza di dolorabilità in almeno 11 su 18 punti di gara.

Criteri di esclusione: età inferiore a 18 anni e superiore a 80 anni; pazienti con disfunzione cognitiva che precludono l'uso della psicofisica, coloro che non possono comunicare in ebraico, funzionalità renale anormale con creatinina superiore a 1,5 ed enzimi epatici elevati> x3 limite superiore. Poiché la duloxetina ha il potenziale di agire sia come substrato che come inibitore dell'inibizione del citocromo P4502D6 (CYP2D6), si deve usare cautela quando altri substrati e inibitori del CYP2D6 (alcuni antidepressivi triciclici e SSRI) sono co-somministrati con duloxetina (Skinner et al., 2003 ). I pazienti attualmente trattati con Douloxetina, Pregabalin, Gabapentin, Milnacipran, amitriptilina o altri SSRI, NSRI o farmaci triciclici non saranno reclutati a meno che non acconsentano a interrompere i farmaci precedenti per tre settimane prima dell'arruolamento nello studio. Durante questo periodo sarà consentito l'uso di FANS e comuni farmaci analgesici.

Possono essere reclutati pazienti non attualmente trattati con tali farmaci. Pazienti che soffrono di dolore cronico dovuto a un tumore maligno attivo noto o altra causa localizzata (ad es. frattura, Herpes Zoster ecc.) non saranno reclutati.

Modulazione del dolore sistemico:

1. Il DNIC sarà valutato come la differenza delle valutazioni del dolore rispetto allo "stimolo di prova" applicato prima e durante l'immersione della mano controlaterale nel bagno di acqua calda ("stimolo di condizionamento"). Lo "stimolo di prova" è uno stimolo di calore da contatto di 30" (30x30 mm2 thermode, TSA-2001, Medoc) erogato sull'avambraccio non dominante alla temperatura predeterminata individualmente che ha evocato un'intensità del dolore di 60 in un 0-100 NPS (maggiori dettagli in Granot et al., 2006). La temperatura dello stimolo aumenterà a 2oC/sec da 32oC alla temperatura di destinazione. Quindici minuti dopo il completamento del primo test di pre-immersione, al paziente verrà chiesto di immergere la mano dominante per 1' nel bagno d'acqua a 46,5°C (Heto Cooling Bath CBN 8-30, Allerod, Denemark), mentre la seconda applicazione dello 'stimolo di prova' sarà ripetuto durante gli ultimi 30" di immersione. Per valutare l'effetto DNIC residuo 3' dopo la fine dell'immersione, lo 'stimolo di prova' verrà applicato per la terza volta. Durante ogni applicazione dello "stimolo di prova", al paziente verrà chiesto di valutare l'intensità del dolore termico ogni 10' (NPS, 4 letture in totale).
2. La sommatoria meccanica temporale (TS) sarà valutata dal filamento von Frey da 6,45 mN (Stoeteling Ltd. NOI). All'avambraccio volare verrà applicato un singolo stimolo e poi un treno di 10 stimoli successivi, con ISI di 1". I punteggi del dolore pungente (0-100 su NPS) saranno ottenuti dopo il singolo e poi alla fine del treno. La differenza tra questi punteggi sarà calcolata come TS.

Psicofisica del dolore statico:

1. Le soglie tattili meccaniche sensoriali saranno determinate utilizzando i filamenti di von Frey, sull'avambraccio volare. Stimoli ascendenti dal filamento più basso, fino a quando il soggetto riferisce di una chiara sensazione tattile in 2/3 applicazioni.
2. Le soglie termiche sensoriali saranno determinate utilizzando TSA, sull'avambraccio volare. La temperatura aumenterà o diminuirà e al paziente verrà chiesto di premere un pulsante quando percepisce la temperatura come calda o fredda, rispettivamente.
3. La soglia del dolore meccanico sarà valutata come sopra, a partire da von Frey di 4,88 mN sull'avambraccio volare.
4. Le soglie termiche del dolore saranno determinate utilizzando TSA, sull'avambraccio volare. La temperatura aumenterà o diminuirà e al paziente verrà chiesto di premere un pulsante quando percepisce la temperatura come dolorosa.

3.2.4.4. Valutazione clinica del dolore I punteggi medi e massimi del dolore durante l'ultima settimana saranno ottenuti dai soggetti in ogni sessione di test. Le caratteristiche del dolore saranno valutate utilizzando la versione ebraica convalidata del Fibromyalgia Impact questionario (FIQ) (Buskila et al 1996).

Inoltre, l'intensità e il livello del dolore che interferisce con la vita saranno valutati utilizzando il Brief Pain Inventory (BPI) (Cleeland & Ryan, 1994) così come il livello di catastrofizzazione del dolore e il questionario di Spielberger State and Trait Anxiety Inventory. Verrà valutato anche l'indice di qualità del sonno di Pittsburgh (PSQI). Saranno ottenute le registrazioni dell'uso di analgesici e altri trattamenti, compreso l'uso di oppioidi.

Trattamenti antidolorifici:

La nostra esperienza precedente indica che anche all'interno dei pazienti con dolore cronico c'è ancora una gamma abbastanza ampia di DNIC e TS. I trattamenti verranno somministrati per 6 settimane, in cui il medico che somministra il trattamento non saprà quale trattamento viene somministrato (il codice può essere decifrato in qualsiasi momento per eventi avversi gravi a discrezione del PI). Pertanto, sia i pazienti che la valutazione personale saranno ciechi per digitare la terapia. Per valutare l'effetto placebo, per tutti i pazienti, la prima settimana di trattamento sarà la somministrazione di placebo non attivo. Tutti i pazienti procederanno alla fase di trattamento attivo, ma quelli che riportano una riduzione del dolore pari o superiore al 50% dopo il trattamento con placebo verranno analizzati separatamente. Alcuni dei pazienti, oltre al programma di test di laboratorio descritto, saranno invitati e testati per la loro percezione del dolore sperimentale alla fine del periodo di placebo. Allo scopo di accecare durante i trattamenti, ogni farmaco verrà somministrato due volte al giorno (utilizzando capsule di colori diversi per le compresse mattutine e serali). L'uso dell'alleviamento del dolore di soccorso da parte dei FANS sarà consentito in qualsiasi momento.

UN. Duloxetina. Verrà somministrata una dose iniziale di 30 mg/die per una settimana, al fine di ridurre al minimo possibili effetti collaterali e abbandoni, quindi verrà somministrata una dose fissa di 60 mg/die per ulteriori 4 settimane. La persona che valuta contatterà i pazienti telefonicamente ogni settimana durante il periodo di trattamento per ricevere il punteggio del dolore per le ultime 24 ore, quindi avremo un'indicazione dell'effetto tra i pazienti che interromperanno il trattamento. Ai pazienti verrà chiesto di visitare la clinica durante l'ultima settimana di trattamento, per la valutazione del dolore clinico (questionari) e la modulazione del dolore.

Misure di esito e analisi dei dati L'esito primario è la correlazione tra la modulazione del dolore e l'effetto del farmaco. Questo sarà esplorato per ogni stadio e in relazione al dolore clinico e alle altre variabili del dolore come l'iperalgesia. Saranno costruiti modelli di regressione logistica per prevedere al meglio l'effetto dei farmaci considerando i meccanismi di modulazione, il tempo di misurazione, il dolore acuto e cronico. Gli NNT saranno calcolati in base allo stato di modulazione dei pazienti (il sollievo dal dolore > 50% sarà considerato un trattamento di successo).