Elección de la terapia basada en el mecanismo: ¿Se puede acoplar el éxito de los tratamientos en pacientes con fibromialgia al perfil de modulación del dolor psicofísico? (MTF)

Descripción general del plan:

El estudio se llevará a cabo como una investigación doble ciego. Después de someterse a una evaluación del procesamiento del dolor como se detalla en el protocolo, los pacientes reclutados serán aleatorizados para recibir douloxetina o pregabalina, dos medicamentos con eficacia basada en evidencia en el tratamiento del síndrome de fibromialgia. Después de la primera semana del estudio, todos los pacientes reclutados recibirán tratamiento activo con uno de estos dos medicamentos.

Este proyecto reclutará pacientes con fibromialgia. Esos pacientes serán tratados con duloxetina o pregabalina, y se hará un seguimiento de la respuesta al tratamiento, así como de un posible cambio en la modulación del dolor.

Población de estudio:

Planeamos que 40 pacientes con fibromialgia completen la fase de tratamiento analgésico para cada uno de los dos medicamentos. Considerando un abandono esperado del 30-50%, se reclutarán 150 pacientes.

Criterios de inclusión: pacientes con fibromialgia. Todos los pacientes se someterán a un examen físico y una evaluación de los puntos sensibles para determinar el cumplimiento de los criterios ACR 1990 para la clasificación de la fibromialgia (Wolfe et al 1990), es decir, la presencia de dolor generalizado que dure al menos 3 meses y la presencia de sensibilidad en al menos 11 de 18 puntos tiernos.

Criterios de exclusión: edad menor de 18 años y mayor de 80; pacientes con disfunción cognitiva que impide el uso de psicofísica, aquellos que no pueden comunicarse en hebreo, función renal anormal con creatinina por encima de 1,5 y enzimas hepáticas elevadas > x3 límite superior. Dado que la duloxetina tiene el potencial de actuar tanto como sustrato como inhibidor de la inhibición del citocromo P4502D6 (CYP2D6), se debe tener precaución cuando se coadministran otros sustratos e inhibidores de CYP2D6 (algunos antidepresivos tricíclicos e ISRS) con duloxetina (Skinner et al., 2003). ). Los pacientes tratados actualmente con douloxetina, pregabalina, gabapentina, milnacipran, amitriptilina u otros ISRS, NSRI o medicamentos tricíclicos no serán reclutados a menos que den su consentimiento para suspender los medicamentos anteriores durante las tres semanas anteriores a la inscripción en el estudio. Durante este período se permitirá el uso de AINE y analgésicos comunes.

Se pueden reclutar pacientes que actualmente no reciben tratamiento con dichos medicamentos. Pacientes que padecen dolor crónico debido a una neoplasia maligna activa conocida u otra causa localizada (p. fractura, Herpes Zoster, etc.) no serán reclutados.

Modulación del dolor sistémico:

1. La DNIC se evaluará como la diferencia de las puntuaciones de dolor con el "estímulo de prueba" aplicado antes y durante la inmersión de la mano contralateral en el baño de agua caliente ("estímulo de acondicionamiento"). El 'estímulo de prueba' es un estímulo de calor por contacto de 30" (termodo de 30x30 mm2, TSA-2001, Medoc) administrado en el antebrazo no dominante a la temperatura predeterminada individualmente que evocó una intensidad de dolor de 60 en un 0-100 NPS (más detalles en Granot et al., 2006). La temperatura de estímulo aumentará a 2oC/s desde 32oC hasta la temperatura de destino. Quince minutos después de completar la primera prueba de preinmersión, se le pedirá al paciente que sumerja su mano dominante durante 1' en el baño de agua a 46,5oC (Heto Cooling Bath CBN 8-30, Allerod, Dinamarca), mientras que la segunda aplicación del 'estímulo de prueba' se repetirá durante los últimos 30" de inmersión. Para evaluar el efecto DNIC residual 3' después del final de la inmersión, se aplicará el 'estímulo de prueba' por tercera vez. Durante cada aplicación de "estímulo de prueba", se le pedirá al paciente que califique la intensidad de su dolor térmico cada 10' (NPS, 4 lecturas en total).
2. La suma temporal mecánica (TS) se evaluará mediante el filamento de von Frey de 6,45 mN (Stoeteling Ltd. A NOSOTROS). Se aplicará un solo estímulo, y luego un tren de 10 estímulos sucesivos en el antebrazo volar, con ISI de 1". Los puntajes de dolor punzante (0-100 en NPS) se obtendrán después del sencillo y luego al final del tren. La diferencia entre estas puntuaciones se calculará como TS.

Psicofísica del dolor estático:

1. Los umbrales táctiles mecánicos sensoriales se determinarán utilizando filamentos de von Frey, en el antebrazo volar. Estímulos ascendentes desde el filamento más bajo, hasta que el sujeto informa sobre una sensación táctil clara en 2/3 aplicaciones.
2. Los umbrales térmicos sensoriales se determinarán utilizando TSA, en el antebrazo volar. La temperatura aumentará o disminuirá y se le pedirá al paciente que presione un botón cuando perciba la temperatura como cálida o fría, respectivamente.
3. El umbral del dolor mecánico se evaluará de manera similar a la anterior, comenzando con von Frey de 4,88 mN en el antebrazo volar.
4. Los umbrales térmicos del dolor se determinarán mediante TSA, en el antebrazo volar. La temperatura aumentará o disminuirá y se le pedirá al paciente que presione un botón cuando perciba que la temperatura es dolorosa.

3.2.4.4. Evaluación clínica del dolor Se obtendrán puntuaciones de dolor medias y máximas durante la última semana de los sujetos en cada sesión de prueba. Las características del dolor se evaluarán utilizando la versión hebrea validada del cuestionario Fibromyalgia Impact (FIQ) (Buskila et al 1996).

Además, la intensidad y el nivel de dolor que interfiere con la vida se evaluarán utilizando el Inventario Breve del Dolor (BPI) (Cleeland & Ryan, 1994), así como el nivel catastrofista del dolor y el cuestionario de inventario de ansiedad rasgo y estado de Spielberger. También se evaluará el índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PSQI). Se obtendrán los registros de uso de analgésicos y otros tratamientos, incluido el uso de opioides.

Tratamientos para aliviar el dolor:

Nuestra experiencia previa indica que incluso dentro de los pacientes con dolor crónico todavía hay una gama bastante amplia de DNIC y TS. Los tratamientos se administrarán durante 6 semanas, donde el médico que administra el tratamiento no sabrá qué tratamiento se administra (el código se puede descifrar en cualquier etapa para eventos adversos graves a discreción del PI). Por lo tanto, tanto los pacientes como el personal evaluador estarán cegados al tipo de terapia. Para evaluar el efecto placebo, para todos los pacientes, la primera semana de tratamiento será la administración de placebo no activo. Todos los pacientes pasarán a la etapa de tratamiento activo, pero aquellos que informen una reducción del dolor del 50 % o más después del tratamiento con placebo se analizarán por separado. Se invitará a algunos de los pacientes, además del programa de pruebas de laboratorio descrito, y se evaluará su percepción del dolor experimental al final del período de placebo. Con el fin de cegar los tratamientos, cada medicamento se administrará dos veces al día (usando cápsulas de diferentes colores para las tabletas de la mañana y de la noche). El uso de alivio del dolor de rescate por AINE se permitirá en cualquier etapa.

a. Duloxetina. Se administrará una dosis inicial de 30 mg/d durante una semana, para minimizar posibles efectos secundarios y abandonos, y luego se administrará una dosis fija de 60 mg/d durante 4 semanas adicionales. La persona evaluadora se comunicará con los pacientes por teléfono todas las semanas durante el período de tratamiento para recibir la puntuación del dolor de las últimas 24 horas, así tendremos una indicación del efecto entre los pacientes que descontinuarán la medicación. Se pedirá a los pacientes que visiten la clínica durante la última semana de tratamiento, para la evaluación del dolor clínico (cuestionarios) y la modulación del dolor.

Medidas de resultado y análisis de datos El resultado primario son las correlaciones entre la modulación del dolor y el efecto del fármaco. Esto se explorará para cada etapa y en relación con el dolor clínico y las otras variables del dolor, como la hiperalgesia. Se construirán modelos de regresión logística para predecir mejor el efecto de las drogas considerando los mecanismos de modulación, el tiempo de medición, el dolor agudo y crónico. Los NNT se calcularán en función del estado de modulación de los pacientes (>50 % de alivio del dolor se considerará un tratamiento exitoso).