Hemodynamický účinek simvastatinu s betablokátory u klinické portální hypertenze (SIMBETA)
Hemodynamický efekt kombinace simvastatinu s nekardioselektivními betablokátory u pacientů s cirhózou a klinicky významnou portální hypertenzí
V genezi a udržování PH spojené s jaterní cirhózou jsou dva mechanismy, které působí synergicky. Prvním je zvýšení hepatální vaskulární rezistence, částečně v důsledku narušení jaterní struktury inherentní cirhóza, a zvýšený hepatický vaskulární tonus je způsoben kontrakcí perivaskulárních buněk hladkého svalstva, myofibroblastů a jaterních hvězdicových buněk, což představuje asi 30 % globální intrahepatální rezistenci a předpokládá se, že je způsobena tvorbou defektního oxidu dusnatého (NO). Druhým mechanismem, který udržuje a exacerbuje HTP, je zvýšení splanchnického průtoku krve způsobené zvýšeným NO a dalšími vazodilatancii na této úrovni.
V tomto ohledu se domníváme, že u pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou, s gradientem portálního tlaku > 10 mmHg, oba akutní respondéři testují betablokátory jako non-respondéři, spojení antifibrotik a/nebo vazodilatancií, chronické jaterní selektivní může být přínosné v kontrola portální hypertenze
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Tato studie byla prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná, dvojitě zaslepená, ve které pacienti, kteří splnili kritéria pro zařazení a dali písemný souhlas s účastí ve studii, podstoupili základní hemodynamickou studii ke stanovení gradientu portálního tlaku (GPSH). Během akce posoudí akutní odpověď na intravenózní podání propranololu. Považuje se za dobrou hemodynamickou odpověď na klesající GPSH > 20 % oproti výchozí hodnotě nebo pokles na < 12 mmHg. Na závěr základní hemodynamické studie budou pacienti rozděleni do 2 léčebných skupin:
a) pacientky reagující na léčbu beta-blokátory, kdy byla léčena nadololem v dávkách 40 mg/24 hodin (zvýšení dávky každé 2-3 dny podle snášenlivosti, maximálně na 240 mg/24 hodin). Následně randomizováni do dvou léčebných ramen, dvojitě zaslepených:
a.1: simvastatin 20 mg tobolky, počínaje dávkou 20 mg / 24 hodin, se může zvýšit na 40 mg podle klinické a laboratorní tolerance.
a.2: placebo tobolky s vnějšími charakteristikami podobnými simvastatinu.
b) nereagující na léčbu betablokátory, karvedilol dostávají léčbu počáteční dávkou 6,25 mg/24 hodin, může se zvýšit na 25 mg/dia, pokud je dobrá klinická tolerance (monitorování HR a TK) a analytická (porucha funkce ledvin a elektrolytů) . Následně randomizováno do dvou léčebných větví, dvojitě zaslepené b.1: simvastatin 20 mg tobolky, počínaje dávkou 20 mg / 24 hodin, se může zvýšit na 40 mg podle klinické a laboratorní tolerance.
b.2: placebo tobolky s vnějšími charakteristikami podobnými simvastatinu.
Za účelem vyhodnocení dlouhodobého hemodynamického účinku budou pacienti dostávat léčbu po dobu jednoho měsíce a hemodynamická studie bude opakována až do konce.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Barcelona, Španělsko, 08025
- Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- jaterní cirhóza diagnostikovaná předchozí biopsií nebo klinickým, laboratorním, ultrazvukovým,
- PPG > 10 mmHg,
- Přítomnost velkých jícnových varixů nebo malých varixů s červenými skvrnami, varixů jakékoli velikosti a Pugh C a/nebo žaludečních fundických varixů jakékoli velikosti při nedávné gastroskopii (< 1 měsíc)
- Absence předchozích epizod gastrointestinálního krvácení
- Písemný informovaný souhlas.
Kritéria vyloučení:
- Věk <18 a> 80 let;
- epizoda varixového krvácení,
- Trombóza splenoportální osa,
- hepatokarcinom,
- terminální selhání jater (stupnice Child-Pugh > 13 bodů);
- Jakákoli komorbidita zahrnující léky a/nebo očekávanou délku života <12 měsíců,
- Závažná chronická renální insuficience (kreatinin > 150 g/l),
- Absolutní kontraindikace nebo léčba alergie statiny na simvastatin;
- Současné silné inhibitory CYP3A4 (např. itrakonazol, ketokonazol, inhibitory HIV proteázy, erythromycin, klarithromycin, telithromycin a nefazodon),
- Předléčba (< 1 měsíc) nebo jiné snížení lipidů simvastatinem,
- Předchozí epizody rhabdomyolýza;
- Kontraindikace betablokátorů (CHOPN s bronchiální hyperreaktivitou, aortální stenóza, AV blokáda, intermitentní klaudikace, těžká psychóza, bronchiální astma),
- přecitlivělost na betablokátory,
- Současné podávání silných inhibitorů cytochromu P-450 (chinidin, fluoxetin, paroxetin a propafenon)
- Aktivní alkoholická hepatitida,
- Odmítnutí účasti ve studii nebo tvrzení o informovaném souhlasu;
- Předléčba betablokátory nebo nitráty nebo endoskopická léčba křečových žil nebo portosystémových zkratů;
- Těhotenství a kojení.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Prevence
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Dvojnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Komparátor placeba: placebo
|
placebo tobolky s vnějšími charakteristikami podobnými simvastatinu podávané každých 24 hodin.
|
|
Experimentální: simvasatin
a) pacientky reagující na léčbu beta-blokátory, ve kterých byla léčena nadololem Následně randomizována do dvou léčebných ramen, dvojitě zaslepená: a.1: simvastatin 20 mg tobolky, počínaje dávkou 20 mg / 24 hodin, se může zvýšit na 40 mg podle klinické a laboratorní tolerance. a.2: placebo tobolky s vnějšími charakteristikami podobnými simvastatinu. b) nereagující na léčbu betablokátory dostávají léčbu karvedilolem. Následně randomizováni do dvou léčebných ramen, dvojitě zaslepení b.1: simvastatin 20 mg tobolky, počínaje dávkou 20 mg/24 hodin, se může zvýšit na 40 mg podle klinické a laboratorní tolerance. b.2: placebo tobolky s vnějšími charakteristikami podobnými simvastatinu. |
simvastatin 20 mg tobolky, počínaje dávkou 20 mg / 24 hodin, se může zvýšit na 40 mg podle klinické a laboratorní tolerance
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
zlepšení rychlosti hemodynamické odpovědi
Časové okno: 1 měsíc.
|
Hlavním cílem je posoudit, zda u pacientů s kompenzovanou cirhózou, portálním tlakem vyšším než 10 mmHg a rizikovými jícnovými varixy může spojení jaterního selektivního vazodilatátoru a simvastatinu spolu s nekardioselektivními betablokátory zlepšit míru hemodynamické odpovědi.
|
1 měsíc.
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Komplikace portální hypertenze.
Časové okno: 1 měsíc
|
Rozvoj komplikací souvisejících s portální hypertenzí (gastrointestinální krvácení související s portální hypertenzí, ascites, jaterní encefalopatie).
|
1 měsíc
|
|
Nepříznivé účinky
Časové okno: 1 měsíc
|
nežádoucí účinky související s léky
|
1 měsíc
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Abraldes JG, Albillos A, Banares R, Turnes J, Gonzalez R, Garcia-Pagan JC, Bosch J. Simvastatin lowers portal pressure in patients with cirrhosis and portal hypertension: a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2009 May;136(5):1651-8. doi: 10.1053/j.gastro.2009.01.043. Epub 2009 Jan 24.
- Bosch J. Carvedilol for portal hypertension in patients with cirrhosis. Hepatology. 2010 Jun;51(6):2214-8. doi: 10.1002/hep.23689. No abstract available.
- Trebicka J, Hennenberg M, Laleman W, Shelest N, Biecker E, Schepke M, Nevens F, Sauerbruch T, Heller J. Atorvastatin lowers portal pressure in cirrhotic rats by inhibition of RhoA/Rho-kinase and activation of endothelial nitric oxide synthase. Hepatology. 2007 Jul;46(1):242-53. doi: 10.1002/hep.21673.
- Tripathi D, Therapondos G, Lui HF, Stanley AJ, Hayes PC. Haemodynamic effects of acute and chronic administration of low-dose carvedilol, a vasodilating beta-blocker, in patients with cirrhosis and portal hypertension. Aliment Pharmacol Ther. 2002 Mar;16(3):373-80. doi: 10.1046/j.1365-2036.2002.01190.x.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci trávicího systému
- Patologické procesy
- Kardiovaskulární choroby
- Cévní onemocnění
- Onemocnění jater
- Fibróza
- Hypertenze
- Cirhóza jater
- Hypertenze, portál
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Inhibitory enzymů
- Antimetabolity
- Anticholesteremická činidla
- Hypolipidemická činidla
- Látky regulující lipidy
- Inhibitory hydroxymethylglutaryl-CoA reduktázy
- Simvastatin
Další identifikační čísla studie
- IIBSP-SIM-2010-04
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .