Efecto hemodinámico de la simvastatina con betabloqueantes en la hipertensión portal clínica (SIMBETA)
Efecto hemodinámico de la combinación de simvastatina con bloqueadores beta no cardioselectivos en pacientes con cirrosis e hipertensión portal clínicamente significativa
En la génesis y mantenimiento de la HP asociada a la cirrosis hepática existen dos mecanismos que actúan de forma sinérgica. El primero es un aumento de la resistencia vascular hepática, debido en parte a la alteración de la estructura hepática inherente a la cirrosis, y el aumento del tono vascular hepático es causado por la contracción de las células del músculo liso perivascular, miofibroblastos y células estrelladas hepáticas, que representa alrededor del 30% de resistencia intrahepática global y se cree que se debe a la producción defectuosa de óxido nítrico (NO). El segundo mecanismo, que mantiene y exacerba la HTP, es un aumento del flujo sanguíneo esplácnico causado por el aumento de NO y otros vasodilatadores a este nivel.
En este sentido, creemos que en pacientes con cirrosis hepática compensada, con gradiente de presión portal > 10 mmHg, tanto respondedores agudos a prueba de betabloqueantes como no respondedores, la asociación de fármacos antifibróticos y/o vasodilatadores, selectivos hepáticos crónicos puede ser beneficiosa en el control de la hipertensión portal
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este estudio fue prospectivo, aleatorizado, controlado, doble ciego, en el que a los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión y dieron su consentimiento por escrito para participar en el estudio se les realizó un estudio hemodinámico basal para determinar el gradiente de presión portal (GPSH). Durante el evento, se evaluará la respuesta aguda a la administración intravenosa de propranolol. Se considera buena respuesta hemodinámica a la disminución de GPSH >20% desde el inicio o disminución a <12 mmHg. Al finalizar el estudio hemodinámico de referencia, los pacientes se dividirán en 2 grupos de tratamiento:
a) pacientes respondedoras al tratamiento con bloqueadores beta, en las que se trató con nadolol a dosis de 40mg/24horas (aumentando la dosis cada 2-3 días según tolerancia, hasta un máximo de 240mg/24horas). Posteriormente aleatorizado en dos brazos de tratamiento, doble ciego:
a.1: simvastatina 20 mg cápsulas, a partir de dosis de 20 mg/24 horas, pudiendo aumentarse hasta 40 mg según tolerancia clínica y de laboratorio.
a.2: cápsulas de placebo con características externas similares a la simvastatina.
b) los no respondedores al tratamiento con bloqueadores beta, reciben tratamiento con carvedilol con una dosis inicial de 6,25 mg/24 horas, pudiendo aumentar a 25 mg/día si hay buena tolerancia clínica (monitorización de FC y PA) y analítica (función renal y alteraciones electrolíticas) . Posteriormente aleatorizado en dos brazos de tratamiento, doble ciego b.1: simvastatina 20 mg cápsulas, comenzando en dosis de 20 mg/24 horas, pudiendo aumentar a 40 mg según tolerancia clínica y de laboratorio.
b.2: cápsulas de placebo con características externas similares a la simvastatina.
Para evaluar el efecto hemodinámico a largo plazo, los pacientes recibirán tratamiento durante un mes y se repetirá el estudio hemodinámico hasta completarlo.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Barcelona, España, 08025
- Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Cirrosis hepática diagnosticada por biopsia previa o por clínica, laboratorio, ecografía,
- GPP > 10 mmHg,
- Presencia de várices esofágicas grandes o várices pequeñas con manchas rojas, várices de cualquier tamaño y Pugh C, y/o várices fúndicas gástricas de cualquier tamaño, en una gastroscopia reciente (<1 mes)
- Ausencia de episodios previos de hemorragia digestiva
- Consentimiento informado por escrito.
Criterio de exclusión:
- Edad < 18 y > 80 años;
- Episodio de sangrado variceal,
- Trombosis eje esplenoportal,
- hepatocarcinoma,
- Insuficiencia hepática terminal (escala de Child-Pugh > 13 puntos);
- Cualquier comorbilidad que involucre un medicamento y/o una expectativa de vida <12 meses,
- Insuficiencia renal crónica severa (creatinina > 150 g/L),
- Contraindicación absoluta o tratamiento de alergia con estatinas a simvastatina;
- Inhibidores potentes concomitantes de CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona),
- Pretratamiento (<1 mes) u otro hipolipemiante con simvastatina,
- Episodios previos de rabdomiolisis;
- Contraindicación a betabloqueantes (EPOC con hiperreactividad bronquial, estenosis aórtica, bloqueo AV, claudicación intermitente, psicosis grave, asma bronquial),
- Hipersensibilidad a los bloqueadores beta,
- Administración concomitante de inhibidores potentes del citocromo P-450 (quinidina, fluoxetina, paroxetina y propafenona)
- Hepatitis alcohólica activa,
- Negativa a participar en el estudio o solicitud de consentimiento informado;
- Pretratamiento con bloqueadores beta o nitratos, o tratamiento endoscópico de varices o derivaciones portosistémicas;
- Embarazo y lactancia.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: placebo
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cápsulas de placebo con características externas similares a la simvastatina administradas cada 24 horas.
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Experimental: simvasatina
a) pacientes que respondieron al tratamiento con bloqueadores beta, en las que se trató con nadolol Posteriormente se aleatorizó en dos brazos de tratamiento, doble ciego: a.1: simvastatina 20 mg cápsulas, a partir de dosis de 20 mg/24 horas, pudiendo aumentarse hasta 40 mg según tolerancia clínica y de laboratorio. a.2: cápsulas de placebo con características externas similares a la simvastatina. b) no respondedores al tratamiento con bloqueadores beta, reciben tratamiento con carvedilol. Posteriormente, aleatorizados en dos brazos de tratamiento, doble ciego b.1: simvastatina 20 mg cápsulas, a partir de dosis de 20 mg/24 horas, pudiendo aumentarse hasta 40 mg según tolerancia clínica y de laboratorio. b.2: cápsulas de placebo con características externas similares a la simvastatina. |
simvastatina 20 mg cápsulas, a partir de dosis de 20 mg/24 horas, pudiendo aumentarse hasta 40 mg según tolerancia clínica y de laboratorio
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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mejora de la tasa de respuesta hemodinámica
Periodo de tiempo: 1 mes.
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El objetivo principal es evaluar si, en pacientes con cirrosis compensada, presión portal mayor de 10 mmHg y riesgo de várices esofágicas, la asociación de un vasodilatador hepático selectivo y simvastatina junto con bloqueadores beta no cardioselectivos puede mejorar la tasa de respuesta hemodinámica.
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1 mes.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Complicaciones de la hipertensión portal.
Periodo de tiempo: 1 mes
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Desarrollo de complicaciones relacionadas con la hipertensión portal (hemorragia gastrointestinal relacionada con la hipertensión portal, ascitis, encefalopatía hepática).
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1 mes
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Efectos adversos
Periodo de tiempo: 1 mes
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efectos adversos relacionados con la medicación
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1 mes
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Colaboradores e Investigadores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Abraldes JG, Albillos A, Banares R, Turnes J, Gonzalez R, Garcia-Pagan JC, Bosch J. Simvastatin lowers portal pressure in patients with cirrhosis and portal hypertension: a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2009 May;136(5):1651-8. doi: 10.1053/j.gastro.2009.01.043. Epub 2009 Jan 24.
- Bosch J. Carvedilol for portal hypertension in patients with cirrhosis. Hepatology. 2010 Jun;51(6):2214-8. doi: 10.1002/hep.23689. No abstract available.
- Trebicka J, Hennenberg M, Laleman W, Shelest N, Biecker E, Schepke M, Nevens F, Sauerbruch T, Heller J. Atorvastatin lowers portal pressure in cirrhotic rats by inhibition of RhoA/Rho-kinase and activation of endothelial nitric oxide synthase. Hepatology. 2007 Jul;46(1):242-53. doi: 10.1002/hep.21673.
- Tripathi D, Therapondos G, Lui HF, Stanley AJ, Hayes PC. Haemodynamic effects of acute and chronic administration of low-dose carvedilol, a vasodilating beta-blocker, in patients with cirrhosis and portal hypertension. Aliment Pharmacol Ther. 2002 Mar;16(3):373-80. doi: 10.1046/j.1365-2036.2002.01190.x.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
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Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Procesos Patológicos
- Enfermedades cardiovasculares
- Enfermedades Vasculares
- Enfermedades del HIGADO
- Fibrosis
- Hipertensión
- Cirrosis hepática
- Hipertensión Portal
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Antimetabolitos
- Agentes Anticolesterolémicos
- Agentes hipolipidémicos
- Agentes reguladores de lípidos
- Inhibidores de la hidroximetilglutaril-CoA reductasa
- Simvastatina
Otros números de identificación del estudio
- IIBSP-SIM-2010-04
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