Studie nosního potenciálu využívající modulátory transmembránového regulátoru cystické fibrózy (CFTR)

Flavonoidy jsou velkou skupinou přirozeně se vyskytujících polyfenolických sloučenin, které jsou všudypřítomné v celé rostlinné říši a jsou biologicky dostupné v ovoci, zelenině, ořeších, semenech, květinách a kůře. Quercetin vzbudil zvláštní zájem, protože je nejen hlavní složkou přirozeně se vyskytujících dietních flavonolů, ale zdá se, že má také antioxidační, antikarcinogenní, protizánětlivé a kardioprotektivní funkce. Nedávno naše laboratoř a další oznámily, že kvercetin, kromě svých dalších funkcí, hraje roli ve zlepšení funkce transportu chloridů (Cl-) v (CFTR).

Je dobře známo, že genistein, flavon příbuzný kvercetinu, zvyšuje aktivitu mutantního a divokého typu CFTR kanálu. Genistein je nyní široce používán v různých buněčných systémech, tkáních a druzích jako robustní aktivátor CFTR. Ačkoli to bylo extrémně užitečné v laboratorních experimentech, Genistein se špatně převádí do lidských experimentů, protože se špatně rozpouští v rozpouštědle. Protože téměř všechny flavonoidy aktivují CFTR, hlubší zkoumání dalších členů této rodiny je důležité jak pro klinické použití, tak i jako nástroj pro budoucí klinické studie. Quercetin je nyní dostupný v obchodech se zdravou výživou jako doplněk stravy ve formě pilulek i nápojů. Může být také prospěšný pro léčbu CF a pro použití jako přímý aktivátor CFTR pro použití v klinických studiích, kde jsou důležitá měření aktivity CFTR.

Díky lepšímu pochopení biogeneze a aktivace CFTR se vyvíjejí nové terapeutické přístupy, které obnovují aktivitu mutantních molekul CFTR in vitro a in vivo. Biomarkery, které mohou detekovat aktivitu zachráněného CFTR, jsou vyžadovány pro měření terapeutických účinků nových sloučenin. Současné metody dosud neprokázaly konzistentní záchranu aktivity CFTR, což zvyšuje důležitost optimalizace strategií detekce, včetně nejúčinnějšího koncového bodu NPD. To může být zvláště důležité pro subjekty s mutací ∆F508, které kromě své abnormality buněčného zpracování také vykazují defekt hradlování kanálu (neaktivuje se konvenčním agonistou NPD isoproterenolem), čímž se snižuje detekce zachráněného proteinu. Výzkumníci mají předchozí zkušenosti s hodnocením alternativních činidel aktivujících CFTR, jak na zvířecích modelech CF, tak na lidských subjektech. Přidáním kvercetinu do sekvence perfuzních roztoků pro NPD mohou být výzkumníci vhodnější pro detekci CFTR aktivity zachráněného mutantního proteinu. Experimenty in vitro ukazují, že kvercetin indukuje aktivaci aditiva CFTR, než je tomu u současných činidel NPD. Předběžné experimenty in vivo u jedinců bez CF odrážely tyto výsledky a ukazují, že kvercetin aktivuje CFTR v testech lidské NPD (n=12). Důležité je, že perfuze kvercetinu byla dobře tolerována validovaným sinusovým dotazníkem a lékař vyhodnotil hodnocení nosního vyšetření. Protože předběžné údaje naznačují, že perfuze kvercetinu může zlepšit defektní aktivaci CFTR v povrchově lokalizovaném AF508, použití tohoto činidla v rámci protokolu NPD pravděpodobně zlepší detekci AF508 CFTR rezidentního na buněčném povrchu, což představuje potenciální prostředek k identifikaci nových kandidátů na systémový CFTR potenciátorové terapie.