Estudios de potencial nasal utilizando moduladores del regulador transmembrana de fibrosis quística (CFTR)

Los flavonoides son un gran grupo de compuestos polifenólicos naturales que se encuentran en todo el reino vegetal y están biodisponibles en frutas, verduras, nueces, semillas, flores y cortezas. La quercetina ha despertado un interés particular ya que no solo es un componente importante de los flavonoles dietéticos naturales, sino que también parece tener funciones antioxidantes, anticancerígenas, antiinflamatorias y cardioprotectoras. Recientemente, nuestro laboratorio y otros han informado que la quercetina, además de sus otras funciones, desempeña un papel en la mejora de la función de transporte de cloruro (Cl-) en el (CFTR).

Está bien establecido que la genisteína, una flavona relacionada con la quercetina, aumenta la actividad del canal CFTR mutante y de tipo salvaje. La genisteína ahora se usa ampliamente en varios sistemas celulares, tejidos y especies como un activador robusto de CFTR. Aunque ha sido extremadamente útil en experimentos de laboratorio, la genisteína se traduce mal en experimentos humanos, ya que se disuelve poco en solventes. Dado que casi todos los flavonoides activan el CFTR, es importante realizar un examen más profundo de otros miembros de esta familia tanto para el uso clínico como una herramienta para futuros estudios clínicos. La quercetina ahora está disponible en las tiendas naturistas como un suplemento dietético tanto en forma de píldora como de bebida. También puede ser beneficioso para el tratamiento de la FQ y para su uso como activador directo de CFTR para su uso en ensayos clínicos donde las mediciones de la actividad de CFTR son importantes.

A través de una mejor comprensión de la biogénesis y activación de CFTR, se están desarrollando nuevos enfoques terapéuticos que restauran la actividad de las moléculas mutantes de CFTR in vitro e in vivo. Se requieren biomarcadores que puedan detectar la actividad de CFTR rescatado para medir los efectos terapéuticos de nuevos compuestos. Los métodos actuales aún tienen que mostrar un rescate consistente de la actividad CFTR, lo que aumenta la importancia de optimizar las estrategias de detección, incluido el criterio de valoración NPD más efectivo. Esto puede ser particularmente importante para los sujetos que albergan la mutación ∆F508 que, además de su anomalía en el procesamiento celular, también presenta un defecto de activación del canal (no se activa con el isoproterenol agonista de NPD convencional), lo que reduce la detección de la proteína rescatada. Los investigadores tienen experiencia previa en la evaluación de agentes activadores de CFTR alternativos, tanto en modelos animales con FQ como en sujetos humanos. Al agregar quercetina a la secuencia de soluciones de perfusión para NPD, los investigadores pueden estar mejor preparados para detectar la actividad CFTR de la proteína mutante rescatada. Los experimentos in vitro muestran que la quercetina induce la activación del aditivo CFTR a la que se observa con los reactivos NPD actuales. Los experimentos preliminares in vivo de individuos sin FQ reflejaron estos resultados y muestran que la quercetina activa el CFTR en pruebas de NPD en humanos (n=12). Es importante destacar que la perfusión de quercetina fue bien tolerada mediante un cuestionario validado de senos paranasales y una calificación de examen nasal evaluada por un médico. Dado que los datos preliminares sugieren que la perfusión de quercetina puede mejorar la activación defectuosa de CFTR en ΔF508 localizado en la superficie, es probable que el uso de este agente dentro de un protocolo NPD mejore la detección de ΔF508 CFTR residente en la superficie celular, lo que representa un medio potencial para identificar nuevos candidatos para CFTR sistémico Terapias potenciadoras.