Nasale potensialstudier ved bruk av cystisk fibrose transmembrane regulator (CFTR) modulatorer

Flavonoider er en stor gruppe naturlig forekommende polyfenoliske forbindelser som er allestedsnærværende i hele planteriket og er biotilgjengelige i frukt, grønnsaker, nøtter, frø, blomster og bark. Quercetin har vakt spesiell interesse siden det ikke bare er en viktig komponent i de naturlig forekommende kostholdsflavonolene, men det ser også ut til å ha antioksidanter, anti-kreftfremkallende, anti-inflammatoriske og kardiobeskyttende funksjoner. Nylig har vårt laboratorium og andre rapportert at quercetin, i tillegg til dets andre funksjoner, spiller en rolle i å forbedre funksjonen til klorid (Cl-) transport i (CFTR).

Det er godt etablert at genistein, en flavon relatert til quercetin, øker mutant- og villtype CFTR-kanalaktivitet. Genistein er nå mye brukt i ulike cellesystemer, vev og arter som en robust CFTR-aktivator. Selv om det har vært ekstremt nyttig i laboratorieeksperimenter, oversetter Genistein dårlig til menneskelige eksperimenter da det har dårlig oppløsning i løsemiddel. Ettersom nesten alle flavonoider aktiverer CFTR, er dypere undersøkelser av andre medlemmer av denne familien viktig for både klinisk bruk så vel som et verktøy for fremtidige kliniske studier. Quercetin er nå tilgjengelig i helsekostbutikker som kosttilskudd i både pille- og drikkeform. Det kan også være fordelaktig for behandling av CF og for bruk som en direkte aktivator av CFTR for bruk i kliniske studier der målinger av CFTR-aktivitet er viktige.

Gjennom en bedre forståelse av CFTR-biogenese og aktivering, utvikles nye terapeutiske tilnærminger som gjenoppretter aktiviteten til mutante CFTR-molekyler in vitro og in vivo. Biomarkører som kan oppdage aktivitet av reddet CFTR er nødvendig for å måle terapeutiske effekter av nye forbindelser. Nåværende metoder har ennå ikke vist konsistent redning av CFTR-aktivitet, noe som øker viktigheten av å optimalisere deteksjonsstrategier, inkludert det mest effektive NPD-endepunktet. Dette kan være spesielt viktig for forsøkspersoner som har ∆F508-mutasjonen som i tillegg til celleprosesseringsabnormiteten også viser en kanalgatedefekt (den aktiveres ikke med den konvensjonelle NPD-agonisten isoproterenol) og dermed reduserer deteksjon av reddet protein. Etterforskerne har tidligere erfaring med å evaluere alternative CFTR-aktiverende midler, både i CF-dyremodeller og i mennesker. Ved å legge til quercetin til sekvensen av perfusjonsløsninger for NPD, kan etterforskerne være bedre egnet til å oppdage CFTR-aktivitet til reddet mutantprotein. In vitro-eksperimenter viser at quercetin induserer aktivering av CFTR-additiv til det som sees med nåværende NPD-reagenser. Foreløpige in vivo-eksperimenter av ikke-CF-individer speilet disse resultatene og viser at quercetin aktiverer CFTR i humane NPD-tester (n=12). Det er viktig at quercetin-perfusjon ble godt tolerert av et validert sinus-spørreskjema og vurdering av neseundersøkelse av lege. Ettersom foreløpige data tyder på at perfusjon av quercetin kan forbedre defekt CFTR-aktivering i overflatelokalisert ΔF508, vil bruk av dette middelet i en NPD-protokoll sannsynligvis forbedre deteksjonen av ΔF508 CFTR som er bosatt på celleoverflaten, og representerer et potensielt middel for å identifisere nye kandidater for systemisk CFTR potensiatorterapier.