Исследования назального потенциала с использованием модуляторов трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR)

Флавоноиды представляют собой большую группу встречающихся в природе полифенольных соединений, которые широко распространены во всем царстве растений и биодоступны во фруктах, овощах, орехах, семенах, цветах и ​​коре. Кверцетин вызывает особый интерес, так как он не только является основным компонентом встречающихся в природе пищевых флавонолов, но также обладает антиоксидантными, антиканцерогенными, противовоспалительными, а также кардиозащитными функциями. Недавно наша лаборатория и другие сообщили, что кверцетин, в дополнение к другим своим функциям, играет роль в улучшении функции транспорта хлоридов (Cl-) в (CFTR).

Хорошо известно, что генистеин, флавон, родственный кверцетину, увеличивает активность каналов мутантного и дикого типа CFTR. В настоящее время генистеин широко используется в различных клеточных системах, тканях и видах в качестве надежного активатора CFTR. Хотя он был чрезвычайно полезен в лабораторных экспериментах, генистеин плохо переносится в эксперименты на людях, поскольку он плохо растворяется в растворителе. Поскольку почти все флавоноиды активируют CFTR, более глубокое изучение других членов этого семейства важно как для клинического использования, так и в качестве инструмента для будущих клинических исследований. Кверцетин теперь доступен в магазинах здоровой пищи в качестве пищевой добавки как в виде таблеток, так и в виде напитка. Он также может быть полезен для лечения муковисцидоза и для использования в качестве прямого активатора МВТР для использования в клинических испытаниях, где важны измерения активности МВТР.

Благодаря лучшему пониманию биогенеза и активации CFTR разрабатываются новые терапевтические подходы, которые восстанавливают активность мутантных молекул CFTR in vitro и in vivo. Биомаркеры, которые могут обнаруживать активность восстановленного CFTR, необходимы для измерения терапевтических эффектов новых соединений. Существующие методы еще не показали стабильного восстановления активности CFTR, что повышает важность оптимизации стратегий обнаружения, включая наиболее эффективную конечную точку NPD. Это может быть особенно важно для субъектов, несущих мутацию ∆F508, которая в дополнение к аномалии клеточного процессинга также демонстрирует дефект воротного канала (он не активируется с помощью обычного агониста NPD изопротеренола), тем самым снижая обнаружение восстановленного белка. Исследователи имеют предыдущий опыт оценки альтернативных агентов, активирующих МВТР, как на животных моделях муковисцидоза, так и на людях. Добавляя кверцетин к последовательности перфузионных растворов для NPD, исследователи могут быть лучше приспособлены для обнаружения активности CFTR спасенного мутантного белка. Эксперименты in vitro показывают, что кверцетин индуцирует активацию добавки CFTR по сравнению с реагентами NPD, используемыми в настоящее время. Предварительные эксперименты in vivo на людях, не страдающих муковисцидозом, отразили эти результаты и показали, что кверцетин активирует CFTR в тестах NPD на людях (n = 12). Важно отметить, что перфузия кверцетином хорошо переносилась по утвержденному опроснику пазух, и врач оценивал оценку осмотра носа. Поскольку предварительные данные свидетельствуют о том, что перфузия кверцетина может улучшать активацию дефектного CFTR в локализованных на поверхности ΔF508, использование этого агента в протоколе NPD, вероятно, улучшит обнаружение CFTR ΔF508, находящихся на поверхности клетки, что представляет собой потенциальное средство для выявления новых кандидатов на системный CFTR. потенцирующая терапия.