Nazális potenciáltanulmányok cisztás fibrózis transzmembrán szabályozó (CFTR) modulátorok felhasználásával

A flavonoidok a természetben előforduló polifenol vegyületek nagy csoportja, amelyek mindenütt jelen vannak a növényvilágban, és biológiailag hozzáférhetők a gyümölcsökben, zöldségekben, diófélékben, magvakban, virágokban és kéregben. A kvercetin különösen felkeltette az érdeklődést, mivel nemcsak a természetesen előforduló étrendi flavonolok egyik fő összetevője, hanem antioxidáns, karcinogén, gyulladáscsökkentő, valamint szívvédő funkcióval is rendelkezik. Laboratóriumunk és mások nemrégiben arról számoltak be, hogy a kvercetin egyéb funkciói mellett szerepet játszik a (CFTR) klorid (Cl-) transzport funkciójának javításában.

Jól ismert, hogy a genistein, a kvercetinhez hasonló flavon, növeli a mutáns és a vad típusú CFTR-csatorna aktivitását. A genisteint manapság széles körben használják különféle sejtrendszerekben, szövetekben és fajokban, mint robusztus CFTR aktivátor. Bár rendkívül hasznosnak bizonyult a laboratóriumi kísérletekben, a Genistein rosszul alkalmazható az emberi kísérletekben, mivel gyenge az oldódása az oldószerben. Mivel szinte minden flavonoid aktiválja a CFTR-t, a család többi tagjának mélyebb vizsgálata fontos mind a klinikai felhasználás, mind a jövőbeni klinikai vizsgálatok eszközeként. A kvercetin immár étrend-kiegészítőként kapható az egészséges élelmiszerboltokban, mind pirula, mind ital formájában. Előnyös lehet a CF kezelésére és a CFTR közvetlen aktivátoraként történő felhasználásra olyan klinikai vizsgálatokban, ahol a CFTR aktivitás mérése fontos.

A CFTR biogenezisének és aktiválásának jobb megértése révén olyan új terápiás megközelítéseket fejlesztenek ki, amelyek in vitro és in vivo helyreállítják a mutáns CFTR molekulák aktivitását. Az új vegyületek terápiás hatásának méréséhez olyan biomarkerekre van szükség, amelyek képesek kimutatni a megmentett CFTR aktivitását. A jelenlegi módszerek még nem mutatják meg a CFTR aktivitás következetes megmentését, ami felveti az észlelési stratégiák optimalizálásának fontosságát, beleértve a leghatékonyabb NPD végpontot is. Ez különösen fontos lehet a ∆F508 mutációt hordozó alanyoknál, amelyek sejtfeldolgozási rendellenessége mellett csatornakapuzási hibát is mutatnak (nem aktiválódik a hagyományos NPD agonista izoproterenollal), ezáltal csökkentve a megmentett fehérje kimutatását. A kutatók korábbi tapasztalattal rendelkeznek alternatív CFTR-aktiváló szerek értékelésében, mind CF állatmodellekben, mind humán alanyokon. Ha kvercetint adnak az NPD perfúziós oldatainak szekvenciájához, a kutatók alkalmasabbak lehetnek a megmentett mutáns fehérje CFTR aktivitásának kimutatására. In vitro kísérletek azt mutatják, hogy a kvercetin indukálja a CFTR adalék aktiválását a jelenlegi NPD reagensekkel szemben. A nem-CF-ben szenvedő egyének előzetes in vivo kísérletei tükrözték ezeket az eredményeket, és azt mutatják, hogy a kvercetin aktiválja a CFTR-t a humán NPD-tesztekben (n=12). Fontos, hogy a kvercetin perfúziót jól tolerálták egy validált sinus kérdőív és az orvos által értékelt orrvizsgálat értékelése. Mivel az előzetes adatok azt sugallják, hogy a kvercetin perfúziója javíthatja a hibás CFTR aktiválást a felszínen lokalizált ΔF508-ban, ennek az ágensnek az NPD protokollon belüli alkalmazása valószínűleg javítja a sejtfelszínen található ΔF508 CFTR kimutatását, ami potenciális eszközt jelent a szisztémás CFTR új jelöltek azonosítására. potencírozó terápiák.