Estudos de Potencial Nasal Utilizando Moduladores Reguladores Transmembranares de Fibrose Cística (CFTR)

Os flavonóides são um grande grupo de compostos polifenólicos de ocorrência natural que são onipresentes em todo o reino vegetal e estão biodisponíveis em frutas, vegetais, nozes, sementes, flores e cascas. A quercetina tem despertado um interesse particular, pois não é apenas um componente importante dos flavonóis naturais da dieta, mas também parece ter funções antioxidantes, anticancerígenas, antiinflamatórias e cardioprotetoras. Recentemente, nosso laboratório e outros relataram que a quercetina, além de suas outras funções, desempenha um papel na melhoria da função de transporte de cloreto (Cl-) no (CFTR).

Está bem estabelecido que a genisteína, uma flavona relacionada à quercetina, aumenta a atividade do canal CFTR mutante e selvagem. A genisteína é agora amplamente utilizada em vários sistemas celulares, tecidos e espécies como um ativador de CFTR robusto. Embora tenha sido extremamente útil em experimentos de laboratório, a genisteína se traduz mal em experimentos humanos, pois tem baixa dissolução em solvente. Como quase todos os flavonoides ativam o CFTR, um exame mais aprofundado de outros membros dessa família é importante tanto para uso clínico quanto como ferramenta para futuros estudos clínicos. A quercetina está agora disponível em lojas de produtos naturais como um suplemento dietético, tanto na forma de pílula quanto na forma de bebida. Também pode ser benéfico para o tratamento da CF e para uso como ativador direto do CFTR para uso em ensaios clínicos onde as medições da atividade do CFTR são importantes.

Através de uma melhor compreensão da biogênese e ativação de CFTR, novas abordagens terapêuticas que restauram a atividade de moléculas de CFTR mutantes in vitro e in vivo estão sendo desenvolvidas. Os biomarcadores que podem detectar a atividade do CFTR resgatado são necessários para medir os efeitos terapêuticos de novos compostos. Os métodos atuais ainda precisam mostrar um resgate consistente da atividade CFTR, aumentando a importância de otimizar as estratégias de detecção, incluindo o endpoint NPD mais eficaz. Isso pode ser particularmente importante para indivíduos portadores da mutação ∆F508 que, além de sua anormalidade de processamento celular, também exibe um defeito de gating de canal (não é ativado com o isoproterenol agonista NPD convencional), reduzindo assim a detecção da proteína resgatada. Os investigadores têm experiência anterior avaliando agentes ativadores de CFTR alternativos, tanto em modelos animais de CF quanto em seres humanos. Ao adicionar quercetina à sequência de soluções de perfusão para NPD, os investigadores podem ser mais adequados para detectar a atividade CFTR da proteína mutante resgatada. Experimentos in vitro mostram que a quercetina induz a ativação do aditivo CFTR ao observado com os reagentes NPD atuais. Experimentos preliminares in vivo de indivíduos não-CF espelharam esses resultados e mostram que a quercetina ativa o CFTR em testes de NPD em humanos (n = 12). É importante ressaltar que a perfusão de quercetina foi bem tolerada por um questionário de sinusite validado e pelo médico avaliou a classificação do exame nasal. Como dados preliminares sugerem que a perfusão de quercetina pode melhorar a ativação de CFTR defeituosa em ΔF508 localizado na superfície, o uso deste agente dentro de um protocolo NPD provavelmente melhorará a detecção de ΔF508 CFTR residente na superfície celular, representando um meio potencial para identificar novos candidatos para CFTR sistêmico terapias potenciadoras.