Studi sul potenziale nasale che utilizzano i modulatori del regolatore transmembrana della fibrosi cistica (CFTR).

I flavonoidi sono un ampio gruppo di composti polifenolici presenti in natura che sono ubiquitari in tutto il regno vegetale e sono biodisponibili in frutta, verdura, noci, semi, fiori e corteccia. La quercetina ha suscitato particolare interesse in quanto non è solo un componente importante dei flavonoli alimentari presenti in natura, ma sembra anche avere funzioni antiossidanti, anticancerogene, antinfiammatorie e cardioprotettive. Recentemente, il nostro laboratorio e altri hanno riferito che la quercetina, oltre alle sue altre funzioni, svolge un ruolo nel migliorare la funzione di trasporto del cloruro (Cl-) nel (CFTR).

È ben noto che la genisteina, un flavone correlato alla quercetina, aumenta l'attività del canale CFTR mutante e wild-type. La genisteina è ora ampiamente utilizzata in vari sistemi cellulari, tessuti e specie come robusto attivatore di CFTR. Sebbene sia stato estremamente utile negli esperimenti di laboratorio, la genisteina si traduce male negli esperimenti umani poiché ha una scarsa dissoluzione in solvente. Poiché quasi tutti i flavonoidi attivano il CFTR, un esame più approfondito di altri membri di questa famiglia è importante sia per l'uso clinico che come strumento per futuri studi clinici. La quercetina è ora disponibile nei negozi di alimenti naturali come integratore alimentare sia in forma di pillola che di bevanda. Può anche essere utile per il trattamento della FC e per l'uso come attivatore diretto di CFTR per l'uso in studi clinici in cui le misurazioni dell'attività di CFTR sono importanti.

Attraverso una migliore comprensione della biogenesi e dell'attivazione del CFTR, si stanno sviluppando nuovi approcci terapeutici che ripristinano l'attività delle molecole CFTR mutanti in vitro e in vivo. I biomarcatori in grado di rilevare l'attività del CFTR salvato sono necessari per misurare gli effetti terapeutici di nuovi composti. I metodi attuali devono ancora mostrare un salvataggio coerente dell'attività CFTR, aumentando l'importanza di ottimizzare le strategie di rilevamento, incluso l'endpoint NPD più efficace. Ciò può essere particolarmente importante per i soggetti che ospitano la mutazione ∆F508 che, oltre alla sua anomalia nell'elaborazione cellulare, presenta anche un difetto di gating del canale (non si attiva con l'isoproterenolo agonista NPD convenzionale) riducendo così il rilevamento della proteina salvata. I ricercatori hanno precedenti esperienze nella valutazione di agenti attivanti CFTR alternativi, sia in modelli animali CF, sia in soggetti umani. Aggiungendo la quercetina alla sequenza delle soluzioni di perfusione per NPD, i ricercatori potrebbero essere più adatti a rilevare l'attività CFTR della proteina mutante salvata. Esperimenti in vitro mostrano che la quercetina induce l'attivazione dell'additivo CFTR rispetto a quello visto con gli attuali reagenti NPD. Esperimenti preliminari in vivo su individui non CF rispecchiavano questi risultati e mostrano che la quercetina attiva CFTR nei test NPD umani (n=12). È importante sottolineare che la perfusione di quercetina è stata ben tollerata da un questionario sinusale convalidato e dal punteggio dell'esame nasale valutato dal medico. Poiché i dati preliminari suggeriscono che la perfusione della quercetina può migliorare l'attivazione difettosa del CFTR nel ΔF508 localizzato in superficie, è probabile che l'uso di questo agente all'interno di un protocollo NPD migliori il rilevamento del CFTR ΔF508 residente sulla superficie cellulare, rappresentando un mezzo potenziale per identificare nuovi candidati per il CFTR sistemico terapie di potenziamento.