嚢胞性線維症膜貫通レギュレーター (CFTR) モジュレーターを利用した鼻電位研究

フラボノイドは、植物界全体に遍在し、果物、野菜、ナッツ、種子、花、および樹皮で生物学的に利用可能な、天然に存在するポリフェノール化合物の大きなグループです. ケルセチンは、天然に存在する食物フラボノールの主要成分であるだけでなく、抗酸化、抗発がん、抗炎症、および心保護機能も持っているようであるため、特に関心を集めています. 最近、私たちの研究室などは、ケルセチンが他の機能に加えて、(CFTR) における塩化物 (Cl-) 輸送の機能を改善する役割を果たしていることを報告しました。

ケルセチンに関連するフラボンであるゲニステインが、変異型および野生型の CFTR チャネル活性を増加させることは十分に確立されています。 ゲニステインは現在、堅牢な CFTR 活性化因子として、さまざまな細胞系、組織、および種で広く使用されています。 実験室での実験では非常に役に立ちましたが、ゲニステインは溶媒への溶解性が低いため、人間の実験にはあまり適していません。 ほとんどすべてのフラボノイドが CFTR を活性化するため、このファミリーの他のメンバーのより深い調査は、臨床使用と将来の臨床研究のツールの両方にとって重要です。 ケルセチンは現在、健康食品店で、錠剤と飲料の両方の栄養補助食品として入手できます. また、CF の治療や、CFTR 活性の測定が重要な臨床試験で使用するための CFTR の直接活性化剤としての使用にも有益である可能性があります。

CFTR の生合成と活性化をよりよく理解することで、in vitro および in vivo で変異型 CFTR 分子の活性を回復させる新しい治療アプローチが開発されています。 新しい化合物の治療効果を測定するには、レスキューされた CFTR の活性を検出できるバイオマーカーが必要です。 現在の方法では、CFTR アクティビティの一貫したレスキューをまだ示していないため、最も効果的な NPD エンドポイントを含む検出戦略を最適化することの重要性が高まっています。 これは、細胞処理異常に加えて、チャネル ゲーティングの欠陥 (従来の NPD アゴニストであるイソプロテレノールでは活性化されない) を示す ΔF508 変異を有する被験者にとって特に重要であり、それによってレスキューされたタンパク質の検出が減少します。 調査官は、CF 動物モデルと人間の被験者の両方で、代替の CFTR 活性化剤を評価した経験があります。 NPD の灌流液のシーケンスにケルセチンを追加することにより、研究者はレスキューされた変異タンパク質の CFTR 活性を検出するのにより適している可能性があります。 In vitro 実験では、ケルセチンが現在の NPD 試薬で見られる活性化に加えて CFTR 添加剤の活性化を誘導することが示されています。 非 CF 個人の予備的な in vivo 実験は、これらの結果を反映しており、ケルセチンが人間の NPD テスト (n = 12) で CFTR を活性化することを示しています。 重要なことに、ケルセチン灌流は、検証済みの副鼻腔質問票と医師が評価した鼻腔検査の評価によって忍容性が良好でした. 予備データは、ケルセチンの灌流が表面に局在するΔF508のCFTR活性化の欠陥を改善する可能性があることを示唆しているため、NPDプロトコル内でこの薬剤を使用すると、細胞表面に存在するΔF508 CFTRの検出が改善される可能性があり、全身性CFTRの新しい候補を特定する潜在的な手段となります増強剤療法。