Nasale potentiaalstudies met behulp van cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) modulatoren

Flavonoïden zijn een grote groep van natuurlijk voorkomende polyfenolische verbindingen die alomtegenwoordig zijn in het plantenrijk en biologisch beschikbaar zijn in fruit, groenten, noten, zaden, bloemen en schors. Quercetine heeft bijzondere belangstelling gewekt omdat het niet alleen een belangrijk onderdeel is van de natuurlijk voorkomende flavonolen in de voeding, maar het lijkt ook antioxiderende, kankerverwekkende, ontstekingsremmende en cardioprotectieve functies te hebben. Onlangs hebben ons laboratorium en anderen gemeld dat quercetine, naast zijn andere functies, een rol speelt bij het verbeteren van de functie van chloride (Cl-) transport in de (CFTR).

Het is algemeen bekend dat genisteïne, een flavon gerelateerd aan quercetine, de activiteit van mutante en wildtype CFTR-kanalen verhoogt. Genisteïne wordt nu veel gebruikt in verschillende celsystemen, weefsels en soorten als een robuuste CFTR-activator. Hoewel het buitengewoon nuttig is geweest bij laboratoriumexperimenten, vertaalt Genisteïne zich slecht in menselijke experimenten omdat het slecht oplost in oplosmiddel. Aangezien bijna alle flavonoïden CFTR activeren, is dieper onderzoek van andere leden van deze familie belangrijk voor zowel klinisch gebruik als een hulpmiddel voor toekomstige klinische studies. Quercetine is nu verkrijgbaar in reformwinkels als voedingssupplement in zowel pil- als drankvorm. Het kan ook gunstig zijn voor de behandeling van CF en voor gebruik als directe activator van CFTR voor gebruik in klinische onderzoeken waarbij metingen van CFTR-activiteit belangrijk zijn.

Door een beter begrip van de biogenese en activering van CFTR worden nieuwe therapeutische benaderingen ontwikkeld die de activiteit van mutante CFTR-moleculen in vitro en in vivo herstellen. Biomarkers die de activiteit van geredde CFTR kunnen detecteren, zijn nodig om de therapeutische effecten van nieuwe verbindingen te meten. De huidige methoden moeten nog consistente redding van CFTR-activiteit laten zien, waardoor het belang van het optimaliseren van detectiestrategieën, inclusief het meest effectieve NPD-eindpunt, toeneemt. Dit kan met name belangrijk zijn voor proefpersonen die de ∆F508-mutatie hebben, die naast de abnormaliteit van de celverwerking ook een kanaalgating-defect vertoont (het wordt niet geactiveerd met de conventionele NPD-agonist isoproterenol), waardoor de detectie van gered eiwit wordt verminderd. De onderzoekers hebben eerdere ervaring met het evalueren van alternatieve CFTR-activerende middelen, zowel in CF-diermodellen als bij mensen. Door quercetine toe te voegen aan de sequentie van perfusieoplossingen voor NPD, zijn de onderzoekers mogelijk beter geschikt om CFTR-activiteit van gered mutant eiwit te detecteren. In vitro-experimenten tonen aan dat quercetine activering van CFTR-additief induceert ten opzichte van de huidige NPD-reagentia. Voorlopige in vivo experimenten van niet-CF-individuen weerspiegelden deze resultaten en tonen aan dat quercetine CFTR activeert in menselijke NPD-testen (n=12). Belangrijk is dat quercetineperfusie goed werd verdragen door een gevalideerde sinusvragenlijst en door een arts beoordeelde beoordeling van het neusonderzoek. Aangezien voorlopige gegevens suggereren dat perfusie van quercetine de defecte CFTR-activering in oppervlakte-gelokaliseerde ΔF508 kan verbeteren, zal het gebruik van dit middel binnen een NPD-protocol waarschijnlijk de detectie van ΔF508 CFTR-bewoner op het celoppervlak verbeteren, wat een potentieel middel vertegenwoordigt om nieuwe kandidaten voor systemische CFTR te identificeren. potentiator therapieën.