Nenäpotentiaalitutkimukset, joissa käytetään kystisen fibroosin transmembraaniregulaattoria (CFTR) modulaattoreita

Flavonoidit ovat suuri joukko luonnossa esiintyviä polyfenoliyhdisteitä, joita esiintyy kaikkialla kasvikunnassa ja joita on biologisesti saatavilla hedelmissä, vihanneksissa, pähkinöissä, siemenissä, kukissa ja kuoressa. Kversetiini on herättänyt erityistä kiinnostusta, koska se ei ole vain pääkomponentti luonnossa esiintyvissä ravinnon flavonoleissa, vaan sillä näyttää olevan myös antioksidanttisia, karsinogeenisia, anti-inflammatorisia ja sydäntä suojaavia toimintoja. Äskettäin laboratoriomme ja muut ovat raportoineet, että kversetiinillä on muiden toimintojensa lisäksi rooli kloridin (Cl-) kuljetuksen toiminnan parantamisessa (CFTR:ssä).

On hyvin tunnettua, että genisteiini, kversetiiniin liittyvä flavoni, lisää mutanttien ja villityypin CFTR-kanavan aktiivisuutta. Genisteiiniä käytetään nykyään laajasti erilaisissa solujärjestelmissä, kudoksissa ja lajeissa vahvana CFTR-aktivaattorina. Vaikka Genisteiini on ollut erittäin hyödyllinen laboratoriokokeissa, se muuttuu huonosti ihmiskokeissa, koska se liukenee huonosti liuottimeen. Koska lähes kaikki flavonoidit aktivoivat CFTR:n, muiden tämän perheen jäsenten syvemmälle tutkiminen on tärkeää sekä kliinisen käytön että työkalun tulevissa kliinisissä tutkimuksissa. Quercetin on nyt saatavilla luontaistuotekaupoissa ravintolisänä sekä pilleri- että juomamuodossa. Se voi myös olla hyödyllinen CF:n hoidossa ja käytettäväksi suorana CFTR:n aktivaattorina käytettäväksi kliinisissä kokeissa, joissa CFTR-aktiivisuuden mittaukset ovat tärkeitä.

CFTR:n biogeneesin ja aktivaation paremman ymmärtämisen myötä kehitetään uusia terapeuttisia lähestymistapoja, jotka palauttavat aktiivisuuden mutantti-CFTR-molekyyleihin in vitro ja in vivo. Biomarkkereita, jotka pystyvät havaitsemaan pelastetun CFTR:n aktiivisuuden, tarvitaan uusien yhdisteiden terapeuttisten vaikutusten mittaamiseen. Nykyiset menetelmät eivät ole vielä osoittaneet johdonmukaista CFTR-toiminnan pelastamista, mikä lisää havaitsemisstrategioiden optimoinnin tärkeyttä, mukaan lukien tehokkain NPD-päätepiste. Tämä voi olla erityisen tärkeää koehenkilöille, joilla on ∆F508-mutaatio, jolla on solun prosessointipoikkeavuutensa lisäksi myös kanavan porttivirhe (se ei aktivoidu tavanomaisen NPD-agonistin isoproterenolilla), mikä vähentää pelastetun proteiinin havaitsemista. Tutkijoilla on aikaisempaa kokemusta vaihtoehtoisten CFTR:ää aktivoivien aineiden arvioinnista sekä CF-eläinmalleissa että ihmisillä. Lisäämällä kversetiiniä NPD:n perfuusioliuosten sekvenssiin tutkijat voivat sopia paremmin havaitsemaan pelastetun mutanttiproteiinin CFTR-aktiivisuutta. In vitro -kokeet osoittavat, että kversetiini indusoi CFTR-lisäaineen aktivaatiota nykyisten NPD-reagenssien kanssa havaittuun. Alustavat in vivo -kokeet ei-CF-henkilöillä heijastivat näitä tuloksia ja osoittavat, että kversetiini aktivoi CFTR:n ihmisen NPD-testeissä (n = 12). Tärkeää on, että kversetiinin perfuusio oli hyvin siedetty validoidulla sinuskyselyllä ja lääkärin arvioimalla nenätutkimuksen arvosana. Koska alustavat tiedot viittaavat siihen, että kversetiinin perfuusio voi parantaa viallista CFTR-aktivaatiota pinnalle lokalisoidussa ΔF508:ssa, tämän aineen käyttö NPD-protokollassa parantaa todennäköisesti solun pinnalla olevan ΔF508 CFTR:n havaitsemista, mikä on mahdollinen tapa tunnistaa uusia ehdokkaita systeemiseen CFTR:ään. tehostajahoidot.