Badania potencjału nosa z wykorzystaniem modulatorów przezbłonowego regulatora mukowiscydozy (CFTR).

Flawonoidy to duża grupa naturalnie występujących związków polifenolowych, które są wszechobecne w królestwie roślin i są biodostępne w owocach, warzywach, orzechach, nasionach, kwiatach i korze. Kwercetyna wzbudziła szczególne zainteresowanie, ponieważ jest nie tylko głównym składnikiem naturalnie występujących w diecie flawonoli, ale wydaje się również, że ma działanie przeciwutleniające, przeciwnowotworowe, przeciwzapalne, a także kardioprotekcyjne. Niedawno nasze laboratorium i inni poinformowali, że kwercetyna, oprócz innych swoich funkcji, odgrywa rolę w poprawie funkcji transportu chlorków (Cl-) w (CFTR).

Dobrze wiadomo, że genisteina, flawon spokrewniony z kwercetyną, zwiększa aktywność kanału CFTR mutanta i typu dzikiego. Genisteina jest obecnie szeroko stosowana w różnych systemach komórkowych, tkankach i gatunkach jako silny aktywator CFTR. Chociaż genisteina była niezwykle pomocna w eksperymentach laboratoryjnych, słabo przekłada się na eksperymenty na ludziach, ponieważ słabo rozpuszcza się w rozpuszczalniku. Ponieważ prawie wszystkie flawonoidy aktywują CFTR, głębsza analiza innych członków tej rodziny jest ważna zarówno dla zastosowań klinicznych, jak i jako narzędzie do przyszłych badań klinicznych. Kwercetyna jest obecnie dostępna w sklepach ze zdrową żywnością jako suplement diety zarówno w postaci tabletek, jak i napojów. Może być również korzystny w leczeniu mukowiscydozy i do stosowania jako bezpośredni aktywator CFTR do stosowania w badaniach klinicznych, w których ważne są pomiary aktywności CFTR.

Dzięki lepszemu zrozumieniu biogenezy i aktywacji CFTR opracowywane są nowe podejścia terapeutyczne przywracające aktywność zmutowanych cząsteczek CFTR in vitro i in vivo. Do pomiaru efektów terapeutycznych nowych związków potrzebne są biomarkery, które mogą wykrywać aktywność uratowanego CFTR. Obecne metody nie wykazały jeszcze konsekwentnego ratowania aktywności CFTR, zwiększając znaczenie optymalizacji strategii wykrywania, w tym najskuteczniejszego punktu końcowego NPD. Może to być szczególnie ważne dla pacjentów z mutacją ∆F508, która oprócz nieprawidłowości w przetwarzaniu komórkowym, wykazuje również defekt bramkowania kanału (nie aktywuje się z konwencjonalnym agonistą NPD, izoproterenolem), zmniejszając w ten sposób wykrywanie uratowanego białka. Badacze mają wcześniejsze doświadczenie w ocenie alternatywnych czynników aktywujących CFTR, zarówno w modelach zwierzęcych mukowiscydozy, jak iu ludzi. Dodając kwercetynę do sekwencji roztworów perfuzyjnych dla NPD, badacze mogą być lepiej przystosowani do wykrywania aktywności CFTR uratowanego zmutowanego białka. Eksperymenty in vitro pokazują, że kwercetyna indukuje aktywację dodatku CFTR w porównaniu z obecnymi odczynnikami NPD. Wstępne eksperymenty in vivo osób bez mukowiscydozy odzwierciedlały te wyniki i wykazały, że kwercetyna aktywuje CFTR w testach NPD na ludziach (n=12). Co ważne, perfuzja kwercetyny była dobrze tolerowana przez zwalidowany kwestionariusz zatok i ocenę lekarza oceniającą badanie nosa. Ponieważ wstępne dane sugerują, że perfuzja kwercetyny może poprawić wadliwą aktywację CFTR w zlokalizowanym na powierzchni ΔF508, zastosowanie tego środka w ramach protokołu NPD prawdopodobnie poprawi wykrywanie ΔF508 CFTR rezydującego na powierzchni komórki, co stanowi potencjalny sposób identyfikacji nowych kandydatów do ogólnoustrojowego CFTR terapie wzmacniające.