Næsepotentialeundersøgelser ved anvendelse af cystisk fibrose transmembrane regulator (CFTR) modulatorer

Flavonoider er en stor gruppe af naturligt forekommende polyphenoliske forbindelser, som er allestedsnærværende i hele planteriget og er biotilgængelige i frugter, grøntsager, nødder, frø, blomster og bark. Quercetin har vakt særlig interesse, da det ikke kun er en vigtig bestanddel af de naturligt forekommende flavonoler i kosten, men det ser også ud til at have antioxidanter, anti-kræftfremkaldende, anti-inflammatoriske samt hjertebeskyttende funktioner. For nylig har vores laboratorium og andre rapporteret, at quercetin, ud over dets andre funktioner, spiller en rolle i at forbedre funktionen af ​​chlorid (Cl-) transport i (CFTR).

Det er veletableret, at genistein, en flavon relateret til quercetin, øger mutant- og vildtype-CFTR-kanalaktivitet. Genistein er nu meget brugt i forskellige cellesystemer, væv og arter som en robust CFTR-aktivator. Selvom det har været yderst nyttigt i laboratorieforsøg, oversætter Genistein dårligt til menneskelige eksperimenter, da det har dårlig opløsning i opløsningsmiddel. Da næsten alle flavonoider aktiverer CFTR, er dybere undersøgelse af andre medlemmer af denne familie vigtig for både klinisk brug såvel som et værktøj til fremtidige kliniske undersøgelser. Quercetin er nu tilgængelig i helsekostbutikker som kosttilskud i både pille- og drikkevareform. Det kan også være fordelagtigt til behandling af CF og til brug som en direkte aktivator af CFTR til brug i kliniske forsøg, hvor målinger af CFTR-aktivitet er vigtige.

Gennem en bedre forståelse af CFTR-biogenese og aktivering udvikles nye terapeutiske tilgange, der genopretter aktiviteten til mutante CFTR-molekyler in vitro og in vivo. Biomarkører, der kan påvise aktivitet af reddet CFTR, er nødvendige for at måle terapeutiske virkninger af nye forbindelser. Nuværende metoder har endnu ikke vist konsekvent redning af CFTR-aktivitet, hvilket øger vigtigheden af ​​at optimere detektionsstrategier, herunder det mest effektive NPD-endepunkt. Dette kan være særligt vigtigt for forsøgspersoner, der huser ∆F508-mutationen, som ud over dens cellebearbejdningsabnormitet også udviser en kanal-gating-defekt (den aktiveres ikke med den konventionelle NPD-agonist isoproterenol) og derved reducerer detektion af reddet protein. Efterforskerne har tidligere erfaring med at evaluere alternative CFTR-aktiverende midler, både i CF-dyremodeller og i mennesker. Ved at tilføje quercetin til sekvensen af ​​perfusionsopløsninger til NPD, kan efterforskerne være bedre egnede til at påvise CFTR-aktivitet af reddet mutantprotein. In vitro-forsøg viser, at quercetin inducerer aktivering af CFTR-additiv til det, der ses med nuværende NPD-reagenser. Foreløbige in vivo-eksperimenter med ikke-CF-individer afspejlede disse resultater og viser, at quercetin aktiverer CFTR i humane NPD-tests (n=12). Det er vigtigt, at quercetin-perfusion blev tolereret godt af et valideret sinus-spørgeskema og en lægevurderet vurdering af næseundersøgelsen. Da foreløbige data tyder på, at perfusion af quercetin kan forbedre defekt CFTR-aktivering i overfladelokaliseret ΔF508, vil brug af dette middel inden for en NPD-protokol sandsynligvis forbedre detektion af ΔF508 CFTR, der er bosiddende på celleoverfladen, hvilket repræsenterer et potentielt middel til at identificere nye kandidater til systemisk CFTR potentiator terapier.