Nasala potentialstudier som använder cystisk fibros transmembranregulator (CFTR) modulatorer

Flavonoider är en stor grupp av naturligt förekommande polyfenoliska föreningar som finns överallt i växtriket och är biotillgängliga i frukt, grönsaker, nötter, frön, blommor och bark. Quercetin har väckt särskilt intresse eftersom det inte bara är en viktig komponent i de naturligt förekommande flavonolerna i kosten, utan det verkar också ha antioxidanter, anti-cancerframkallande, antiinflammatoriska och kardioprotektiva funktioner. Nyligen har vårt laboratorium och andra rapporterat att quercetin, förutom sina andra funktioner, spelar en roll för att förbättra funktionen av klorid (Cl-) transport i (CFTR).

Det är väl etablerat att genistein, en flavon relaterad till quercetin, ökar mutant och vildtyps CFTR-kanalaktivitet. Genistein används nu i stor utsträckning i olika cellsystem, vävnader och arter som en robust CFTR-aktivator. Även om det har varit extremt användbart i laboratorieexperiment, översätts Genistein dåligt till mänskliga experiment eftersom det har dålig upplösning i lösningsmedel. Eftersom nästan alla flavonoider aktiverar CFTR är en djupare undersökning av andra medlemmar av denna familj viktig för både klinisk användning och ett verktyg för framtida kliniska studier. Quercetin finns nu i hälsokostbutiker som kosttillskott i både piller- och dryckesform. Det kan också vara fördelaktigt för behandling av CF och för användning som en direkt aktivator av CFTR för användning i kliniska prövningar där mätningar av CFTR-aktivitet är viktiga.

Genom en bättre förståelse av CFTR-biogenes och aktivering utvecklas nya terapeutiska metoder som återställer aktiviteten till mutanta CFTR-molekyler in vitro och in vivo. Biomarkörer som kan detektera aktivitet av räddad CFTR krävs för att mäta terapeutiska effekter av nya föreningar. Nuvarande metoder har ännu inte visat konsekvent räddning av CFTR-aktivitet, vilket ökar vikten av att optimera detektionsstrategier, inklusive den mest effektiva NPD-slutpunkten. Detta kan vara särskilt viktigt för försökspersoner som hyser ∆F508-mutationen, som förutom sin cellbearbetningsabnormitet också uppvisar en kanalstyrningsdefekt (den aktiveras inte med den konventionella NPD-agonisten isoproterenol) och därigenom minskar detektionen av räddat protein. Utredarna har tidigare erfarenhet av att utvärdera alternativa CFTR-aktiverande medel, både i CF-djurmodeller och i människor. Genom att lägga till quercetin till sekvensen av perfusionslösningar för NPD, kan utredarna vara bättre lämpade att detektera CFTR-aktivitet av räddat mutantprotein. In vitro-experiment visar att quercetin inducerar aktivering av CFTR-tillsats till den som ses med nuvarande NPD-reagens. Preliminära in vivo-experiment av icke-CF-individer speglade dessa resultat och visar att quercetin aktiverar CFTR i humana NPD-tester (n=12). Viktigt är att quercetinperfusion tolererades väl av ett validerat sinusfrågeformulär och en läkare bedömd näsundersökning. Eftersom preliminära data tyder på att perfusion av quercetin kan förbättra defekt CFTR-aktivering i ytlokaliserad ΔF508, kommer användning av detta medel inom ett NPD-protokoll sannolikt att förbättra upptäckten av ΔF508 CFTR som finns på cellytan, vilket representerar ett potentiellt sätt att identifiera nya kandidater för systemisk CFTR potentiatorterapier.