Nasenpotentialstudien unter Verwendung von CFTR-Modulatoren (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator).

Flavonoide sind eine große Gruppe natürlich vorkommender polyphenolischer Verbindungen, die im gesamten Pflanzenreich allgegenwärtig sind und in Obst, Gemüse, Nüssen, Samen, Blumen und Rinde bioverfügbar sind. Quercetin hat besonderes Interesse geweckt, da es nicht nur ein Hauptbestandteil der natürlich vorkommenden Nahrungsflavonole ist, sondern auch antioxidative, antikarzinogene, entzündungshemmende sowie kardioprotektive Funktionen zu haben scheint. Kürzlich haben unser Labor und andere berichtet, dass Quercetin zusätzlich zu seinen anderen Funktionen eine Rolle bei der Verbesserung der Funktion des Chlorid (Cl-)-Transports im (CFTR) spielt.

Es ist allgemein bekannt, dass Genistein, ein mit Quercetin verwandtes Flavon, die Aktivität von Mutanten- und Wildtyp-CFTR-Kanälen erhöht. Genistein wird heute in verschiedenen Zellsystemen, Geweben und Arten als robuster CFTR-Aktivator eingesetzt. Obwohl es in Laborexperimenten äußerst hilfreich war, lässt sich Genistein schlecht in Humanexperimente übertragen, da es sich in Lösungsmittel schlecht auflöst. Da fast alle Flavonoide CFTR aktivieren, ist eine tiefere Untersuchung anderer Mitglieder dieser Familie sowohl für die klinische Anwendung als auch als Werkzeug für zukünftige klinische Studien wichtig. Quercetin ist jetzt in Naturkostläden als Nahrungsergänzungsmittel sowohl in Tabletten- als auch in Getränkeform erhältlich. Es kann auch für die Behandlung von CF und für die Verwendung als direkter Aktivator von CFTR zur Verwendung in klinischen Studien nützlich sein, bei denen Messungen der CFTR-Aktivität wichtig sind.

Durch ein besseres Verständnis der CFTR-Biogenese und -Aktivierung werden neue therapeutische Ansätze entwickelt, die die Aktivität mutierter CFTR-Moleküle in vitro und in vivo wiederherstellen. Biomarker, die die Aktivität von gerettetem CFTR nachweisen können, sind erforderlich, um die therapeutischen Wirkungen neuer Verbindungen zu messen. Aktuelle Methoden müssen noch eine konsistente Rettung der CFTR-Aktivität zeigen, was die Bedeutung der Optimierung von Nachweisstrategien, einschließlich des effektivsten NPD-Endpunkts, erhöht. Dies kann besonders wichtig für Personen sein, die die ΔF508-Mutation beherbergen, die zusätzlich zu ihrer Zellverarbeitungsanomalie auch einen Kanal-Gating-Defekt aufweist (er wird nicht mit dem herkömmlichen NPD-Agonisten Isoproterenol aktiviert), wodurch der Nachweis von gerettetem Protein verringert wird. Die Forscher haben bereits Erfahrung mit der Bewertung alternativer CFTR-aktivierender Wirkstoffe sowohl in CF-Tiermodellen als auch bei Menschen. Durch Hinzufügen von Quercetin zur Sequenz der Perfusionslösungen für NPD sind die Forscher möglicherweise besser geeignet, um die CFTR-Aktivität des geretteten mutierten Proteins nachzuweisen. In-vitro-Experimente zeigen, dass Quercetin die Aktivierung des CFTR-Additivs im Vergleich zu der bei aktuellen NPD-Reagenzien beobachteten induziert. Vorläufige In-vivo-Experimente von Nicht-CF-Personen spiegelten diese Ergebnisse wider und zeigen, dass Quercetin CFTR in menschlichen NPD-Tests (n = 12) aktiviert. Wichtig ist, dass die Quercetin-Perfusion laut einem validierten Sinus-Fragebogen und einer vom Arzt bewerteten Beurteilung der Nasenuntersuchung gut vertragen wurde. Da vorläufige Daten darauf hindeuten, dass die Perfusion von Quercetin eine fehlerhafte CFTR-Aktivierung in oberflächenlokalisiertem ΔF508 verbessern kann, wird die Verwendung dieses Mittels innerhalb eines NPD-Protokolls wahrscheinlich die Erkennung von ΔF508-CFTR verbessern, das sich auf der Zelloberfläche befindet, was ein potenzielles Mittel zur Identifizierung neuer Kandidaten für systemisches CFTR darstellt Potenzierende Therapien.