Études de potentiel nasal utilisant des modulateurs du régulateur transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR)

Les flavonoïdes sont un grand groupe de composés polyphénoliques naturels qui sont omniprésents dans tout le règne végétal et sont biodisponibles dans les fruits, les légumes, les noix, les graines, les fleurs et l'écorce. La quercétine a suscité un intérêt particulier car elle n'est pas seulement un composant majeur des flavonols alimentaires naturels, mais elle semble également avoir des fonctions anti-oxydantes, anti-cancérigènes, anti-inflammatoires et cardioprotectrices. Récemment, notre laboratoire et d'autres ont rapporté que la quercétine, en plus de ses autres fonctions, joue un rôle dans l'amélioration de la fonction de transport du chlorure (Cl-) dans le (CFTR).

Il est bien établi que la génistéine, une flavone apparentée à la quercétine, augmente l'activité des canaux CFTR mutants et de type sauvage. La génistéine est maintenant largement utilisée dans divers systèmes cellulaires, tissus et espèces en tant qu'activateur CFTR robuste. Bien qu'elle ait été extrêmement utile dans les expériences de laboratoire, la génistéine se traduit mal dans les expériences humaines car elle se dissout mal dans le solvant. Comme presque tous les flavonoïdes activent le CFTR, un examen plus approfondi des autres membres de cette famille est important à la fois pour une utilisation clinique et comme outil pour de futures études cliniques. La quercétine est maintenant disponible dans les magasins d'aliments naturels en tant que complément alimentaire sous forme de pilule et de boisson. Il peut également être bénéfique pour le traitement de la mucoviscidose et pour une utilisation en tant qu'activateur direct du CFTR pour une utilisation dans des essais cliniques où les mesures de l'activité du CFTR sont importantes.

Grâce à une meilleure compréhension de la biogenèse et de l'activation du CFTR, de nouvelles approches thérapeutiques qui restaurent l'activité des molécules CFTR mutantes in vitro et in vivo sont en cours de développement. Des biomarqueurs capables de détecter l'activité du CFTR récupéré sont nécessaires pour mesurer les effets thérapeutiques des nouveaux composés. Les méthodes actuelles doivent encore montrer un sauvetage cohérent de l'activité CFTR, ce qui souligne l'importance d'optimiser les stratégies de détection, y compris le point final NPD le plus efficace. Cela peut être particulièrement important pour les sujets porteurs de la mutation ∆F508 qui, en plus de son anomalie de traitement cellulaire, présente également un défaut de déclenchement du canal (il ne s'active pas avec l'isoprotérénol agoniste NPD conventionnel), réduisant ainsi la détection de la protéine récupérée. Les chercheurs ont une expérience antérieure dans l'évaluation d'autres agents activateurs du CFTR, à la fois dans des modèles animaux de mucoviscidose et chez des sujets humains. En ajoutant de la quercétine à la séquence de solutions de perfusion pour NPD, les enquêteurs peuvent être mieux adaptés pour détecter l'activité CFTR de la protéine mutante sauvée. Des expériences in vitro montrent que la quercétine induit une activation de l'additif CFTR par rapport à celle observée avec les réactifs NPD actuels. Des expériences préliminaires in vivo sur des individus non FK ont reflété ces résultats et montrent que la quercétine active le CFTR dans les tests NPD humains (n ​​= 12). Il est important de noter que la perfusion de quercétine a été bien tolérée par un questionnaire validé sur les sinus et par un examen nasal évalué par un médecin. Comme les données préliminaires suggèrent que la perfusion de quercétine peut améliorer l'activation défectueuse du CFTR dans le ΔF508 localisé en surface, l'utilisation de cet agent dans un protocole NPD est susceptible d'améliorer la détection du résident ΔF508 CFTR à la surface cellulaire, ce qui représente un moyen potentiel d'identifier de nouveaux candidats pour le CFTR systémique thérapies potentialisatrices.