AZD7451 pro recidivující gliomy

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Pacienti s histologicky prokázanými maligními primárními gliomy, kteří mají po radioterapii progresivní onemocnění, budou vhodní pro tento protokol.
• Pacienti musí mít vyšetření magnetickou rezonancí provedeno do 14 dnů před registrací a na fixní dávce steroidů po dobu alespoň 5 dnů. Pokud se dávka steroidů mezi datem zobrazení a registrací zvýší, je vyžadována nová výchozí MRI.

• Pacienti, kteří nedávno podstoupili resekci recidivujícího nebo progresivního nádoru, budou způsobilí, pokud budou splněny všechny následující podmínky:

  1. Pacienti budou způsobilí čtyři týdny po operaci, pokud se zotavili z účinků operace.
  2. Reziduální onemocnění po resekci recidivujícího nádoru není povinné pro zařazení do studie. K nejlepšímu posouzení rozsahu reziduálního onemocnění po operaci by mělo být provedeno MRI:
• nejpozději do 96 hodin v bezprostředně pooperačním období nebo
• alespoň 4 týdny po operaci a
• do 14 dnů od registrace a
• na stabilní dávce steroidů po dobu alespoň 5 dnů.

Pokud je 96hodinový sken před registrací více než 14 dní, je nutné skenování opakovat. Pokud se dávka steroidů mezi datem zobrazení a registrací zvýší, je vyžadována nová výchozí MRI při stabilní dávce steroidů po dobu alespoň 5 dnů.

• U pacientů muselo dojít k selhání předchozí radiační terapie.
• Schopnost subjektu nebo zákonně zmocněného zástupce (LAR) (pokud je pacient považován ošetřujícím lékařem za kognitivně narušeného nebo pochybně narušeného takovým způsobem, že schopnost pacienta poskytnout informovaný souhlas je sporná) porozumět a ochota podepsat písemný dokument informovaného souhlasu, kterým uvádějí, že jsou si vědomi vyšetřovací povahy této studie.
• Pacienti musí být starší nebo rovni 18 let a musí mít očekávanou délku života > 8 týdnů. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití AZD7451 u pacientů mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale mohou být způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav podle Karnofského vyšší nebo rovný 60
• Pacienti musí být alespoň 4 týdny od radiační terapie. Kromě toho musí být pacientům alespoň 6 týdnů od nitrosomočoviny, 4 týdny od temozolomidu, 3 týdny od prokarbazinu, 2 týdny od vinkristinu a 2 týdny od posledního podání bevacizumabu. Pacienti musí mít alespoň 4 týdny od jiných cytotoxických terapií neuvedených výše a 2 týdny u necytotoxických činidel (např. interferon, tamoxifen) včetně vyšetřovacích činidel. S výjimkou alopecie by všechny toxicity z předchozích terapií měly být vyřešeny na CTCAE nižší nebo rovný 1. stupni.
• Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně (WBC větší nebo roven 3 000/mikrol, ANC větší nebo roven 1 500/mm(3), počet krevních destiček větší nebo roven 100 000/mm(3) a hemoglobin větší než nebo rovna 9 gm/dl), přiměřenou funkci jater (AST, ALT a alkalická fosfatáza nižší nebo rovna 2,5násobku ULN a bilirubin nižší nebo rovný 1,5násobku ULN) a přiměřenou funkci ledvin (kreatinin nižší nebo rovný 1,5násobek ULN a/nebo clearance kreatininu vyšší nebo rovna 50 cc/min vypočítaná podle Cockcroft-Gault) před zahájením léčby. Pacienti musí mít také hladinu draslíku v séru vyšší nebo rovnou 3,5 mmol/l, hladiny hořčíku, fosfátu a vápníku v rámci normálních hladin; suplementace je povolena. V případech, kdy je sérový vápník pod normálním rozmezím, jsou k dispozici 2 možnosti: 1) je třeba získat vápník upravený na albumin a nahradit naměřenou sérovou hodnotu. Vyloučení je pak založeno na úpravě pro hodnoty albuminu spadající pod normální limit. 2) Určete hladiny ionizovaného vápníku. Vyloučení pak má být založeno na tom, zda jsou tyto hladiny ionizovaného vápníku i přes suplementaci mimo normální rozmezí. Tyto testy musí být provedeny do 14 dnů před registrací. Úroveň způsobilosti pro hemoglobin může být dosažena transfuzí.
• Pacienti buď nesmí dostávat steroidy, nebo být na stabilní dávce steroidů alespoň pět dní před registrací.
• Účinky AZD7451 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že AZD7451 je teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, musí být o tom okamžitě informován ošetřující lékař.
• 12svodový elektrokardiogram (EKG), který má být proveden do 2 týdnů od zahájení studie s QTc menším nebo rovným 470 ms.
• Pacienti musí mít normální ejekční frakci levé komory (LVEF větší nebo rovnou 55 % nebo normální podle kritérií NIH Clinical Center).

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Nezpůsobilí jsou pacienti, kteří mají z pohledu ošetřujícího lékaře významná aktivní jaterní, ledvinová, plicní nebo psychiatrická onemocnění.
• 2 Předchozí ošetření AZD7451.
• Anamnéza přecitlivělosti na aktivní metabolity nebo pomocné látky AZD7451.
• Klinicky významná kardiovaskulární příhoda (např. infarkt myokardu, angina pectoris, bypass koronární artérie, angioplastika, vaskulární stent, syndrom horní duté žíly (SVC), klasifikace srdečního onemocnění >2 podle New York Heart Association (NYHA, příloha I) během 6 měsíců před vstupem; nebo přítomnost srdečního onemocnění, které podle názoru zkoušejícího zvyšuje riziko ventrikulární arytmie.
• Hemoragická nebo ischemická cévní mozková příhoda, včetně přechodných ischemických záchvatů a jiného krvácení do centrálního nervového systému v předchozích 6 měsících, které nesouvisely s operací gliomu. Předchozí intratumorální krvácení v anamnéze není vylučovacím kritériem; pacienti s předchozím intratumorálním krvácením v anamnéze však potřebují podstoupit nekontrastní CT hlavy k vyloučení akutní krve.
• Ventrikulární arytmie vyžadující kontinuální léčbu nebo asymptomatická setrvalá komorová tachykardie během 12 měsíců před vstupem do studie. Kontinuální nebo intermitentní fibrilace síní vyžadující léčbu. Pacienti s významnými abnormalitami EKG, jako je úplná blokáda levého svazku a srdeční blok třetího stupně, nejsou způsobilí.
• Prodloužení QTc s jinými léky, které vyžadovaly přerušení tohoto léku.
• Vrozený syndrom dlouhého QT nebo příbuzný 1. stupně s nevysvětlitelným náhlým úmrtím do 40 let.
• QTc s Bazettovou korekcí, která je neměřitelná, nebo >470 ms na screeningovém EKG. (Poznámka: Pokud má subjekt QTc interval >470 ms na screeningovém EKG, screeningové EKG lze opakovat dvakrát (nejméně 24 hodin od sebe). Průměrné QTc ze tří screeningových EKG musí být menší nebo rovné 470 ms, aby byl subjekt způsobilý pro studii. Pacienti, kteří užívají lék s rizikem prodloužení QTc, jsou vyloučeni, pokud je QTc větší nebo rovno 460 ms.
• Jakákoli souběžná léčba, která může způsobit prodloužení nebo indukci QTc

Torsades de Pointes 1) Léky uvedené v příloze H, tabulka 2, které podle názoru výzkumníka nelze přerušit, jsou povoleny; je však nutné pečlivě sledovat.

• Souběžně podávané léky, které jsou středně silnými nebo silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4, nejsou povoleny během specifikovaných vymývacích období před nebo během léčby AZD7451
• Pacienti s onemocněním rohovky v anamnéze, jako jsou vředy rohovky, dystrofie rohovky, keratokonus.
• Refrakterní nauzea a zvracení nebo významné gastrointestinální poškození, jak posoudil výzkumník, které by významně ovlivnilo absorpci AZD7451, včetně schopnosti polykat perorální roztok.
• Pacienti, o kterých je známo, že mají aktivní hepatitidu B nebo C (testování není vyžadováno pro vstup do studie).
• Jiná souběžná protinádorová léčba kromě kortikosteroidů.
• Pacienti s periferní neuropatií CTCAE > 1 v předchozích 4 týdnech nebo s aktivním svalovým onemocněním (včetně dermatomyozitidy, polymyozitidy, myositidy s inkluzními tělísky, svalové dystrofie a metabolické myopatie) nebo s rodinnou anamnézou myopatie. Pacienti s již existujícím onemocněním ledvin včetně glomerulonefritidy, nefritického syndromu, Fanconiho syndromu nebo renální tubulární acidózy.
• Důkaz aktivní infekce nebo aktivní krvácivé diatézy.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože AZD7451 je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky AZD7451, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena AZD7451. Pacientky, které mohou otěhotnět, musí mít před zahájením podávání negativní těhotenský test, nebo musí mít důkaz, že nemohou otěhotnět splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu:
• Postmenopauzální definovaná jako věk nad 50 let a amenoreická po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb.
• Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.
• Pacienti, o kterých je známo, že mají zhoubný nádor (jiný než jejich maligní glioblastom), který vyžadoval léčbu v posledních 12 měsících a/nebo se očekává, že bude vyžadovat léčbu v následujících 12 měsících (s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže, karcinomu in situ děložního čípku nebo duktální karcinom in situ).
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů nebo neúplně zhojený chirurgický řez před zahájením léčby.
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV-pozitivní (testování není vyžadováno pro vstup do studie) a na kombinovanou antiretrovirovou terapii, nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s AZD7451. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.