AZD7451 til tilbagevendende gliomer

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Patienter med histologisk påviste maligne primære gliomer, som har progressiv sygdom efter strålebehandling, vil være berettiget til denne protokol.
• Patienter skal have foretaget en MR-scanning inden for 14 dage før registrering og på en fast dosis af steroider i mindst 5 dage. Hvis steroiddosis øges mellem billeddannelsesdatoen og registreringen, er en ny baseline MR påkrævet.

• Patienter, der for nylig har gennemgået resektion af tilbagevendende eller progressiv tumor, vil være berettigede, så længe alle følgende betingelser gælder:

  1. Patienter vil være berettiget fire uger efter operationen, hvis de er kommet sig over virkningerne af operationen.
  2. Resterende sygdom efter resektion af tilbagevendende tumor er ikke påkrævet for at blive berettiget til undersøgelsen. For bedst at vurdere omfanget af den resterende sygdom postoperativt, bør der foretages en MR:
• senest 96 timer i den umiddelbare postoperative periode eller
• mindst 4 uger postoperativt, og
• inden for 14 dage efter registrering, og
• på en stabil steroiddosis i mindst 5 dage.

Hvis 96 timers scanningen er mere end 14 dage før registrering, skal scanningen gentages. Hvis steroiddosis øges mellem billeddiagnostik og registreringsdato, kræves en ny baseline MR på en stabil steroiddosis i mindst 5 dage.

• Patienter skal have svigtet tidligere strålebehandling.
• Subjektets eller den juridiske repræsentants (LAR) evne (hvis patienten af ​​den behandlende læge vurderes at være kognitivt svækket eller tvivlsomt svækket på en sådan måde, at patientens evne til at give informeret samtykke er tvivlsom) til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykke, der angiver, at de er opmærksomme på undersøgelsens karakter af denne undersøgelse.
• Patienter skal være ældre end eller lig med 18 år og skal have en forventet levetid > 8 uger. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​AZD7451 til patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men kan være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
• Patienter skal have en Karnofsky-præstationsstatus på mere end eller lig med 60
• Patienter skal være mindst 4 uger fra strålebehandling. Derudover skal patienterne være mindst 6 uger fra nitrosoureas, 4 uger fra temozolomid, 3 uger fra procarbazin, 2 uger fra vincristin og 2 uger fra sidste bevacizumab administration. Patienter skal være mindst 4 uger fra andre cytotoksiske behandlinger, der ikke er nævnt ovenfor, og 2 uger for ikke-cytotoksiske midler (f.eks. interferon, tamoxifen) inklusive undersøgelsesmidler. Med undtagelse af alopeci bør alle toksiciteter fra tidligere behandlinger forsvinde til CTCAE mindre end eller lig med grad 1.
• Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (WBC større end eller lig med 3.000/mikrol, ANC større end eller lig med 1.500/mm(3), trombocyttal på større end eller lig med 100.000/mm(3) og hæmoglobin større end eller lig med 9 gm/dl), tilstrækkelig leverfunktion (AST, ALAT og alkalisk fosfatase mindre end eller lig med 2,5 gange ULN og bilirubin mindre end eller lig med 1,5 gange ULN) og tilstrækkelig nyrefunktion (kreatinin mindre end eller lig med 1,5 gange ULN og/eller kreatininclearance større end eller lig med 50 cc/min, beregnet af Cockcroft-Gault), før behandlingen påbegyndes. Patienter skal også have serumkalium større end eller lig med 3,5 mmol/L, magnesium-, fosfat- og calciumniveauer inden for normale niveauer; tilskud er tilladt. I tilfælde, hvor serumcalcium er under normalområdet, vil der være 2 muligheder: 1) Calcium justeret for albumin skal opnås og erstatte den målte serumværdi. Udelukkelsen skal så baseres på, at den korrigerede for albuminværdier falder under normalgrænsen. 2) Bestem niveauet af ioniseret calcium. Eksklusion skal så baseres på, om disse ioniserede calciumniveauer er uden for normalområdet trods tilskud. Disse tests skal udføres inden for 14 dage før registrering. Berettigelsesniveauet for hæmoglobin kan nås ved transfusion.
• Patienter må enten ikke få steroider eller være på en stabil dosis af steroider i mindst fem dage før registrering.
• Virkningerne af AZD7451 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi AZD7451 er kendt for at være teratogent, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe undersøgelsesdeltagelsen varer. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal den behandlende læge informeres omgående.
• Et elektrokardiogram (EKG) med 12 afledninger, der skal udføres inden for 2 uger efter forsøgets start med QTc mindre end eller lig med 470 msek.
• Patienter skal have en normal venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF større end eller lig med 55 % eller normal ifølge NIH Clinical Center-kriterier).

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, som efter den behandlende læges opfattelse har betydelige aktive lever-, nyre-, lunge- eller psykiatriske sygdomme, er udelukket.
• 2 Forudgående behandling med AZD7451.
• Anamnese med overfølsomhed over for aktive metabolitter eller hjælpestoffer af AZD7451.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær hændelse (f. myokardieinfarkt, angina pectoris, koronararterie bypass graft, angioplastik, vaskulær stent, superior vena cava syndrom (SVC), New York Heart Association (NYHA, Appendiks I) klassificering af hjertesygdom >2 inden for 6 måneder før indtræden; eller tilstedeværelse af hjertesygdom, der efter investigatorens opfattelse øger risikoen for ventrikulær arytmi.
• Hæmoragisk eller iskæmisk slagtilfælde, inklusive forbigående iskæmiske anfald og anden blødning fra centralnervesystemet i de foregående 6 måneder, som ikke var relateret til gliomkirurgi. Anamnese med tidligere intratumoral blødning er ikke et udelukkelseskriterium; Patienter med tidligere intratumoral blødning i anamnesen skal dog gennemgå en ikke-kontrast-CT for at udelukke akut blod.
• Ventrikulære arytmier, der kræver kontinuerlig behandling eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi inden for 12 måneder før studiestart. Kontinuerlig eller intermitterende atrieflimren, der kræver behandling. Patienter med betydelige EKG-abnormiteter såsom komplet venstre bundtblok og tredjegrads hjerteblok er ikke kvalificerede.
• QTc-forlængelse med anden medicin, der krævede seponering af den pågældende medicin.
• Medfødt langt QT-syndrom eller 1. grads slægtning med uforklarlig pludselig død under 40 år.
• QTc med Bazetts korrektion, der er umålelig, eller >470 msek på screening-EKG. (Bemærk: Hvis et forsøgsperson har et QTc-interval >470 msek på screening-EKG, kan screen-EKG'et gentages to gange (mindst 24 timers mellemrum). Den gennemsnitlige QTc fra de tre screenings-EKG'er skal være mindre end eller lig med 470 msek, for at forsøgspersonen er kvalificeret til undersøgelsen. Patienter, der får et lægemiddel, der har en risiko for QTc-forlængelse, udelukkes, hvis QTc er større end eller lig med 460 msek.
• Enhver samtidig medicin, der kan forårsage QTc-forlængelse eller inducere

Torsades de Pointes 1) Lægemidler anført i bilag H, tabel 2, som efter efterforskerens mening ikke kan afbrydes, er tilladt; skal dog overvåges nøje.

• Samtidig medicin, der er moderate eller potente inducere eller hæmmere af CYP3A4, er ikke tilladt inden for de specificerede udvaskningsperioder før eller under behandling med AZD7451
• Patienter med en historie med hornhindesygdom såsom hornhindesår, hornhindedystrofier, keratoconus.
• Refraktær kvalme og opkastning eller betydelig gastrointestinal svækkelse, som vurderet af investigator, som ville påvirke absorptionen af ​​AZD7451 signifikant, herunder evnen til at sluge den orale opløsning.
• Patienter, der vides at have aktiv hepatitis B eller C (test ikke påkrævet for at deltage i undersøgelsen).
• Anden samtidig anti-cancerbehandling undtagen kortikosteroider.
• Patienter med en perifer neuropati CTCAE > 1 i de foregående 4 uger eller aktive muskelsygdomme (inklusive dermatomyositis, polymyositis, inklusionskropsmyositis, muskeldystrofi og metabolisk myopati) eller familiehistorie med myopati. Patienter med allerede eksisterende nyresygdom, herunder glomerulonefritis, nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose.
• Bevis på aktiv infektion eller aktive blødningsdiateser.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi AZD7451 er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med AZD7451, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med AZD7451. Kvindelige patienter skal have en negativ graviditetstest før påbegyndelse af dosering, hvis de er i den fødedygtige alder, eller skal have bevis for ikke-fertilitet ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening:
• Postmenopausal defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger.
• Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
• Patienter, der vides at have en malignitet (andre end deres maligne glioblastom), som har krævet behandling inden for de sidste 12 måneder og/eller forventes at kræve behandling inden for de næste 12 måneder (bortset fra ikke-melanom hudkræft, carcinom in situ i livmoderhalsen eller duktalt karcinom in situ).
• Større operation inden for 4 uger eller ufuldstændigt helet kirurgisk snit før påbegyndelse af behandlingen.
• Patienter, der vides at være HIV-positive (test er ikke påkrævet for at deltage i undersøgelsen) og i kombinationsbehandling med antiretroviral behandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med AZD7451. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.