Vliv sarkosinu na symptomatologii, kvalitu života, oxidační stres a glutamátergické parametry u schizofrenie (PULSAR)

Kyselina glutamová je největší excitační neurotransmiter v centrálním nervovém systému, populace glutamátergních neuronů představuje přibližně 50 % všech neuronů v mozku. Protože je glutamátový systém úzce závislý na inhibičním systému GABA, je zodpovědný za přenos a modulaci většiny mozkových signálů a je spojen s dopaminergními a serotonergními systémy. Glutamátový systém hraje důležitou roli v patogenezi schizofrenie. Antagonisté NMDA receptoru, včetně fencyklidinu, ketaminu a MK-801, způsobují symptomy podobné těm, které se vyskytují u schizofrenie, stejně jako zhoršení duševního stavu u pacientů se schizofrenií. Co je důležité z teoretického hlediska, NMDA agonisté také způsobují negativní symptomy, které nejsou pozorovány po intoxikacích amfetaminem nebo jinými drogami. Na základě těchto pozorování se předpokládalo, že normalizace glutamátergního přenosu může vést ke zlepšení symptomatologie schizofrenie.

Podle předpokladů této hypotézy byly učiněny pokusy o stimulaci přenosu v rámci tohoto systému. Vzhledem k vysokému riziku excitotoxických účinků se indukční terapie kyselinou glutamovou nepodává (u neurodegenerativních onemocnění byla pozorována hyperaktivita glutamátergního systému vedoucí k poškození nervových buněk). Spolu s kyselinou glutamovou a změnami napětí závislými na dalším glutamátergním receptoru – AMPA, je přítomnost glycinu nezbytná ke stimulaci NMDA receptoru. Tato široce rozšířená aminokyselina, důležitý prvek proteinových řetězců, je přítomna v každodenní stravě (průměrná spotřeba činí 2 g/den). Kromě stavebních vlastností má prvořadý význam v centrálním nervovém systému. Jako primární přenašeč v glycinergních neuronech patří do I. třídy neurotransmiterů. Kromě toho také hraje roli jako ko-agonista a modulátor, například v glutamátergickém systému. Kyselina glutamová se uvolňuje z nervových zakončení do synaptické štěrbiny, kde je zpětně vychytávána a dispergována, což má v důsledku za následek rychlý pokles její koncentrace v blízkosti NMDA receptorů. V důsledku toho je doba vazby receptoru krátká. Intrasynaptický obrat glycinu je různý – sídlí uvnitř synapsí trvale v závislosti na koncentraci a ve větší či menší míře se váže na modulační místo. Gliové buňky s identifikovaným transportním systémem glycinu (GlyT-1) jsou zodpovědné za udržování stabilní hladiny glycinu v neuronových spojeních. Nový výzkum inhibitorů tohoto transportního systému (GTI) např. začaly sarkosin, který může mít podobné nebo lepší účinky jako podávání glycinu. Glycin se neváže na všechna modulační místa na NMDA receptoru in vivo a augmentace této saturace zesiluje glutamátergní přenos. Tento jev je zvláště pozorován u jedinců s relativně nízkými hladinami synaptického glycinu (ne dostatečné pro maximální saturaci receptorového místa).

Předpokládáme, že suplementace sarkosinu pomáhá dosáhnout zlepšení symptomatologie, celkové kvality života a také kognitivních funkcí a dalších prefrontálních derivátů, např. okulomotorické funkce.

Pro rozšíření výzkumu jsme plánovali stanovení krevních hladin glycinu, sarkosinu, ale i dalších parametrů podílejících se na glutamátergickém přenosu, jako je BDNF a metalproteináza MMP-9. Bude hodnocena znalost excitotoxických vlastností glutamátu TBARS (látky reagující na kyselinu thiobarbiturovou) - související s oxidačním stresem.

Metodika studia. Plánujeme zařadit 60-70 pacientů ve stabilním duševním stavu splňujících kritéria pro schizofrenii dle MKN-10 s převládajícími negativními symptomy (minimum 21 bodů a závažnost každého negativního symptomu alespoň 3 body v subškále PANSS-Negative).

Hlavní část studie bude pokračovat po dobu 26 týdnů (T0-T26) a 10 návštěv (W1-W10). Předchozích 12 týdnů (W0-W1) bude využito pro hodnocení stability psychického stavu a farmakoterapii.

Pacienti na návštěvě T0 budou randomizováni do dvou srovnatelných skupin po 30 pacientech (sarkosin a kontrolní skupina). Výzkumníci a pacienti nebudou mít informace o podané léčbě.

Během studie budou pacienti dostávat předchozí antipsychotickou léčbu (alespoň 3 měsíce bez změny dávkování). Psychická stabilita bude hodnocena během předchozího období (návštěva W1 a W0 - 12 týdnů před W1). Sarkosin (nebo placebo) bude zvýšen mezi návštěvami W1 a W9, následné období (mezi W9 a W10) bude použito k vyhodnocení důsledků vysazení sarkosinu (a placeba).

Informace o anamnéze onemocnění a aktuálním duševním stavu budou získány během psychiatrického vyšetření, částečně standardizované pomocí běžně uznávaných psychiatrických škál (PANSS, Calgary Depression Scale, CGI, SAS a škály kvality života a sexuální aktivity ). Při každé z návštěv bude použito posouzení používání psychiatrických škál.

Jako základní nástroje používané ke studiu kognitivního funkčního testu budou použity Wisconsin Card Sorting (WCST), Trail Making Test (TMT) a Stroopův test. Psychologické testování bude provádět psycholog na návštěvách W1, W6 a W9.

Hodnocení metabolismu glycinu a kyseliny glutamové v mozkové tkáni ve frontálním kortexu a hipokampu pomocí magnetické rezonanční spektroskopie, elektrookulografie, parametru oxidačního stresu - T-BARS a krevního hodnocení (glycin, sarkosin, BDNF a MMP-9) bude provedeno dne návštěvy W1 a W9.