Efecto de la sarcosina sobre la sintomatología, la calidad de vida, el estrés oxidativo y los parámetros glutamatérgicos en la esquizofrenia (PULSAR)

El ácido glutámico es el neurotransmisor excitatorio más grande del sistema nervioso central, la población de neuronas glutamatérgicas representa aproximadamente el 50% de todas las neuronas del cerebro. Al ser estrechamente dependiente del sistema inhibidor GABA, el sistema glutamato es responsable de la transmisión y modulación de la mayoría de las señales cerebrales y está conectado con los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico. El sistema glutamato juega un papel importante en la patogenia de la esquizofrenia. Los antagonistas de los receptores NMDA, incluidos la fenciclidina, la ketamina y el MK-801, provocan síntomas similares a los que se encuentran en la esquizofrenia, así como el deterioro del estado mental en pacientes con esquizofrenia. Lo que es importante desde un punto de vista teórico, los agonistas de NMDA también causan síntomas negativos que no se observan después de intoxicaciones con anfetaminas u otras drogas. En base a estas observaciones, se asumió que la normalización de la transmisión glutamatérgica puede dar como resultado una mejora en la sintomatología de la esquizofrenia.

De acuerdo con los supuestos de esta hipótesis, se hicieron intentos para estimular la transmisión dentro de este sistema. Debido al alto riesgo de efectos excitotóxicos, la terapia de inducción con ácido glutámico no se administra (en enfermedades neurodegenerativas se observó hiperactividad del sistema glutamatérgico, que conduce a daño de las células nerviosas). Junto con el ácido glutámico y los cambios de voltaje dependientes de otro receptor glutamatérgico - AMPA, la presencia de glicina es necesaria para estimular el receptor NMDA. Este aminoácido de amplia distribución, elemento importante de las cadenas proteicas, está presente en la dieta diaria (el consumo medio asciende a 2 g/día). Además de las propiedades de construcción, es de suma importancia en el sistema nervioso central. Como transmisor primario en las neuronas glicinérgicas, pertenece a la clase I de neurotransmisores. Además, también desempeña un papel como coagonista y modulador, por ejemplo, en el sistema glutamatérgico. El ácido glutámico se libera desde las terminaciones nerviosas hacia la hendidura sináptica, donde se reabsorbe y se dispersa, lo que, en consecuencia, provoca una rápida disminución de su concentración en la vecindad de los receptores NMDA. Como resultado, el tiempo de unión al receptor es corto. El recambio de glicina intrasináptica es diferente: reside dentro de las sinapsis de forma permanente, dependiendo de la concentración y, en mayor o menor medida, se une a un sitio modulador. Las células gliales, con sistema de transporte de glicina identificado (GlyT-1), son las responsables de mantener un nivel estable de glicina en las uniones neuronales. Nuevas investigaciones sobre inhibidores de este sistema de transporte (GTI) ej. sarcosina, que puede tener efectos similares o mejores que la administración de glicina. La glicina no se une a todos los sitios moduladores del receptor NMDA in vivo y el aumento de esta saturación intensifica la transmisión glutamatérgica. Este fenómeno se observa particularmente en individuos con niveles relativamente bajos (no suficientes para la saturación máxima del sitio del receptor) de glicina sináptica.

Nuestra hipótesis es que la suplementación con sarcosina ayuda a mejorar la sintomatología, la calidad de vida general y también el funcionamiento cognitivo y otros derivados prefrontales, p. funciones oculomotoras.

Para ampliar la investigación, planeamos evaluar los niveles en sangre de glicina, sarcosina, pero también otros parámetros involucrados en la transmisión glutamatérgica, como BDNF y la metalproteinasa MMP-9. Se evaluarán las propiedades excitotóxicas del glutamato TBARS (sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico) - relacionadas con el estrés oxidativo.

Metodología del estudio. Planeamos inscribir a 60-70 pacientes en estado mental estable que cumplan con los criterios para esquizofrenia según ICD-10 con síntomas negativos predominantes (mínimo de 21 puntos y gravedad de cada síntoma negativo de al menos 3 puntos en la subescala PANSS-Negativa).

La parte principal del estudio continuará durante 26 semanas (T0-T26) y 10 visitas (S1-S10). El período anterior de 12 semanas (S0-S1) se utilizará para evaluar la estabilidad del estado mental y la farmacoterapia.

Los pacientes en la visita T0 serán asignados aleatoriamente a dos grupos comparables de 30 pacientes (sarcosina y grupo de control). Los investigadores y los pacientes no tendrán información sobre el tratamiento administrado.

Durante el estudio los pacientes recibirán tratamiento antipsicótico previo (al menos 3 meses sin cambio de dosis). La estabilidad mental se evaluará durante el período anterior (visita W1 y W0 - 12 semanas antes de W1). Se aumentará la sarcosina (o placebo) entre las visitas S1 y S9, el período posterior (entre S9 y S10) se utilizará para evaluar las consecuencias de la abstinencia de sarcosina (y placebo).

La información sobre la historia de la enfermedad y el estado mental actual se obtendrá durante el examen psiquiátrico, en parte, estandarizados mediante el uso de escalas psiquiátricas comúnmente aceptadas (PANSS, Calgary Depression Scale, CGI, SAS y escalas de calidad de vida y actividad sexual). ). En cada una de las visitas se utilizará la valoración del uso de escalas psiquiátricas.

Como herramientas básicas utilizadas para estudiar el funcionamiento cognitivo, se utilizarán la prueba de clasificación de tarjetas de Wisconsin (WCST), la prueba de creación de rastros (TMT) y la prueba de Stroop. Las pruebas psicológicas serán realizadas por un psicólogo en las visitas W1, W6 y W9.

La evaluación del metabolismo de la glicina y el ácido glutámico en el tejido cerebral en la corteza frontal y el hipocampo mediante espectroscopia de resonancia magnética, electrooculografía, parámetro de estrés oxidativo - T-BARS y evaluaciones de sangre (glicina, sarcosina, BDNF y MMP-9) se realizará el visita W1 y W9.