Efeito da sarcosina na sintomatologia, qualidade de vida, estresse oxidativo e parâmetros glutamatérgicos na esquizofrenia (PULSAR)

O ácido glutâmico é o maior neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central, a população de neurônios glutamatérgicos representa aproximadamente 50% de todos os neurônios do cérebro. Sendo intimamente dependente do sistema inibitório GABA, o sistema glutamato é responsável pela transmissão e modulação da maioria dos sinais cerebrais e está relacionado com os sistemas dopaminérgicos e serotoninérgicos. O sistema glutamato desempenha um papel importante na patogênese da esquizofrenia. Os antagonistas dos receptores NMDA, incluindo fenciclidina, cetamina e MK-801, causam sintomas semelhantes aos encontrados na esquizofrenia, bem como deterioração do estado mental em pacientes com esquizofrenia. O que é importante de um ponto de vista teórico os agonistas de NMDA também causam sintomas negativos que não se observam depois da benzedrina ou outra intoxicação de drogas. Com base nessas observações, assumiu-se que a normalização da transmissão glutamatérgica pode resultar em uma melhora na sintomatologia da esquizofrenia.

De acordo com os pressupostos dessa hipótese, foram feitas tentativas de estimular a transmissão dentro desse sistema. Devido ao alto risco de efeitos excitotóxicos, a terapia de indução com ácido glutâmico não é administrada (foi observada hiperatividade do sistema glutamatérgico, levando a danos nas células nervosas em doenças neurodegenerativas). Juntamente com o ácido glutâmico e as alterações de voltagem dependentes de outro receptor glutamatérgico - AMPA, a presença de glicina é necessária para estimular o receptor NMDA. Este aminoácido amplamente distribuído, importante elemento das cadeias proteicas, está presente na alimentação diária (o consumo médio é de 2g/dia). Além de construir propriedades, é de suma importância no sistema nervoso central. Como transmissor primário em neurônios glicinérgicos, pertence à classe I de neurotransmissores. Além disso, também desempenha um papel como co-agonista e modulador, por exemplo, no sistema glutamatérgico. O ácido glutâmico é liberado das terminações nervosas para a fenda sináptica, onde é recaptado e disperso, resultando em um rápido declínio de sua concentração nas proximidades dos receptores NMDA. Como resultado, o tempo de ligação do receptor é curto. O turnover intrasináptico da glicina é diferente - reside dentro das sinapses permanentemente, dependendo da concentração e, em maior ou menor grau, liga-se a um sítio modulatório. As células gliais, com sistema de transporte de glicina identificado (GlyT-1) são responsáveis ​​por manter um nível estável de glicina nas junções neuronais. Novas pesquisas sobre inibidores deste sistema de transporte (GTI), por exemplo. sarcosina, que pode ter efeitos semelhantes ou melhores que a administração de glicina. A glicina não se liga a todos os sítios modulatórios no receptor NMDA in vivo, e o aumento dessa saturação intensifica a transmissão glutamatérgica. Este fenômeno é particularmente observado em indivíduos com níveis relativamente baixos (não suficientes para a saturação máxima do sítio receptor) de glicina sináptica.

Nossa hipótese é que a suplementação de sarcosina ajuda a obter melhora na sintomatologia, qualidade de vida geral e também no funcionamento cognitivo e outros derivados pré-frontais, por exemplo. funções oculomotoras.

Para ampliar a pesquisa, planejamos avaliar os níveis sanguíneos de glicina, sarcosina, mas também outros parâmetros envolvidos na transmissão glutamatérgica, como BDNF e metalproteinase MMP-9. Será avaliado o conhecimento das propriedades excitotóxicas do glutamato TBARS (substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico) relacionadas ao estresse oxidativo.

Metodologia do estudo. Planejamos inscrever 60-70 pacientes em estado mental estável que atendam aos critérios para esquizofrenia de acordo com o CID-10 com sintomas negativos predominantes (mínimo de 21 pontos e gravidade de cada sintoma negativo de pelo menos 3 pontos na subescala PANSS-Negative).

A parte principal do estudo será continuada por 26 semanas (T0-T26) e 10 consultas (S1-S10). O período anterior de 12 semanas (S0-S1) será utilizado para avaliação da estabilidade do estado mental e farmacoterapia.

Os pacientes na visita T0 serão randomizados para dois grupos comparáveis ​​de 30 pacientes (sarcosina e grupo controle). Pesquisadores e pacientes não terão informações sobre o tratamento administrado.

Durante o estudo, os pacientes receberão tratamento antipsicótico prévio (pelo menos 3 meses sem alteração da dosagem). A estabilidade mental será avaliada durante o período anterior (visita da S1 e S0 - 12 semanas antes da S1). Sarcosina (ou placebo) será aumentada entre as visitas S1 e S9, o período subsequente (entre S9 e S10), será usado para avaliar as consequências da retirada de sarcosina (e placebo).

Informações sobre a história da doença e estado mental atual serão obtidas durante o exame psiquiátrico, em parte padronizado pelo uso de escalas psiquiátricas comumente aceitas (PANSS, Escala de Depressão de Calgary, CGI, SAS e escalas de qualidade de vida e atividade sexual ). A avaliação do uso de escalas psiquiátricas será utilizada em cada uma das visitas.

Como ferramentas básicas usadas para estudar o funcionamento cognitivo, serão usados ​​o teste Wisconsin Card Sorting (WCST), o Trail Making Test (TMT) e o Stroop Test. O teste psicológico será realizado por um psicólogo nas visitas S1, S6 e S9.

A avaliação do metabolismo da glicina e do ácido glutâmico no tecido cerebral no córtex frontal e hipocampo utilizando espectroscopia de ressonância magnética, eletrooculografia, parâmetro de estresse oxidativo - T-BARS e avaliações sanguíneas (glicina, sarcosina, BDNF e MMP-9) serão realizadas em visitas W1 e W9.