Sarkosiinin vaikutus oireisiin, elämänlaatuun, oksidatiiviseen stressiin ja glutamatergisiin parametreihin skitsofreniassa (PULSAR)

Glutamiinihappo on keskushermoston suurin kiihottava välittäjäaine, glutamatergisten hermosolujen populaatio edustaa noin 50 % kaikista aivojen neuroneista. Koska glutamaattijärjestelmä on tiiviisti riippuvainen estävästä GABA-järjestelmästä, se on vastuussa useimpien aivojen signaalien välittämisestä ja moduloinnista ja on yhteydessä dopaminergisiin ja serotonergisiin järjestelmiin. Glutamaattijärjestelmällä on tärkeä rooli skitsofrenian patogeneesissä. NMDA-reseptoriantagonistit, mukaan lukien fensyklidiini, ketamiini ja MK-801, aiheuttavat samanlaisia ​​oireita kuin skitsofreniassa sekä mielentilan heikkenemistä skitsofreniapotilailla. Teoreettisesti tärkeää NMDA-agonistit aiheuttavat myös negatiivisia oireita, joita ei havaita amfetamiini- tai muiden huumemyrkytysten jälkeen. Näiden havaintojen perusteella oletettiin, että glutamatergisen transmission normalisoituminen voi johtaa skitsofrenian oireiden paranemiseen.

Tämän hypoteesin oletusten mukaan yritettiin stimuloida siirtoa tässä järjestelmässä. Eksitotoksisten vaikutusten suuren riskin vuoksi induktiohoitoa glutamiinihapolla ei anneta (hermosolujen rappeutumissairauksissa havaittiin hermosolujen vaurioitumiseen johtavaa glutamatergisen järjestelmän hyperaktiivisuutta). Yhdessä glutamiinihapon ja jännitteen muutosten kanssa, jotka riippuvat toisesta glutamatergisesta reseptorista - AMPA:sta, glysiinin läsnäolo on välttämätöntä NMDA-reseptorin stimuloimiseksi. Tämä laajalle levinnyt aminohappo, tärkeä osa proteiiniketjuja, on läsnä päivittäisessä ruokavaliossa (keskimääräinen kulutus on 2 g/vrk). Rakennusominaisuuksien lisäksi sillä on ensiarvoisen tärkeä merkitys keskushermostolle. Glysinergisten hermosolujen ensisijaisena välittäjänä se kuuluu välittäjäaineiden luokkaan I. Lisäksi sillä on myös rooli koagonistina ja modulaattorina esimerkiksi glutamatergisessa järjestelmässä. Glutamiinihappo vapautuu hermopäätteistä synaptiseen rakoon, jossa se otetaan takaisin ja hajoaa, mikä johtaa sen pitoisuuden nopeaan laskuun NMDA-reseptorien läheisyydessä. Tämän seurauksena reseptorin sitoutumisaika on lyhyt. Intrasynaptisen glysiinin vaihtuvuus on erilaista - se on pysyvästi synapsien sisällä pitoisuudesta riippuen ja sitoutuu enemmän tai vähemmän moduloivaan kohtaan. Glysiinisolut, joissa on tunnistettu glysiinin kuljetusjärjestelmä (GlyT-1), ovat vastuussa glysiinin vakaan tason ylläpitämisestä hermosolujen liitoksissa. Uusi tutkimus tämän kuljetusjärjestelmän (GTI) estäjistä, esim. Sarkosiini, jolla voi olla samanlaisia ​​tai parempia vaikutuksia kuin glysiinin antamisella, on alkanut. Glysiini ei sitoudu kaikkiin NMDA-reseptorin moduloiviin kohtiin in vivo, ja tämän kyllästymisen lisääminen tehostaa glutamatergista siirtymistä. Tämä ilmiö havaitaan erityisesti yksilöillä, joilla on suhteellisen alhaiset (ei riittävät reseptorikohdan maksimaaliseen kyllästymiseen) synaptisen glysiinin tasot.

Oletamme, että sarkosiinin lisäys auttaa parantamaan oireita, yleistä elämänlaatua ja myös kognitiivista toimintaa ja muita prefrontaalisia johdannaisia, esim. silmän motoriset toiminnot.

Tutkimuksen laajentamiseksi suunnittelimme glysiinin, sarkosiinin, mutta myös muiden glutamatergiseen siirtymiseen liittyvien parametrien, kuten BDNF:n ja metalliproteinaasin MMP-9:n, arvioimista. Glutamaatti TBARS:n (tiobarbituurihapporeaktiivisten aineiden) eksitotoksisten ominaisuuksien tunteminen - oksidatiiviseen stressiin liittyvät ominaisuudet arvioidaan.

Tutkimuksen metodologia. Suunnittelemme 60-70 potilasta, joilla on vakaa mielentila ja jotka täyttävät ICD-10:n mukaiset skitsofrenian kriteerit ja joilla on vallitsevia negatiivisia oireita (vähintään 21 pistettä ja kunkin negatiivisen oireen vakavuus vähintään 3 pistettä PANSS-negatiivisella alaasteikolla).

Päätutkimusosuutta jatketaan 26 viikkoa (T0-T26) ja 10 käyntiä (V1-V10). Edellistä 12 viikon ajanjaksoa (W0-W1) käytetään mielentilan vakauden arviointiin ja lääkehoitoon.

T0-käynnillä olevat potilaat satunnaistetaan kahteen vertailukelpoiseen 30 potilaan ryhmään (sarkosiini ja kontrolliryhmä). Tutkijoilla ja potilailla ei ole tietoa annetusta hoidosta.

Tutkimuksen aikana potilaat saavat aikaisempaa antipsykoottista hoitoa (vähintään 3 kuukautta ilman annosmuutosta). Henkinen vakaus arvioidaan edeltävän ajanjakson aikana (W1 ja W0 käynti - 12 viikkoa ennen W1). Sarkosiinia (tai lumelääkettä) lisätään käyntien W1 ja W9 välillä, seuraavaa ajanjaksoa (9 ja 10 välisenä aikana) käytetään sarkosiinin (ja lumelääkkeen) vieroitushoidon seurausten arvioimiseen.

Psykiatrisessa tutkimuksessa saadaan tietoa sairauden historiasta ja nykyisestä mielentilasta, osittain standardoituna yleisesti hyväksyttyjen psykiatristen asteikkojen (PANSS, Calgary Depression Scale, CGI, SAS sekä elämänlaatu- ja seksuaalisen aktiivisuuden asteikot) avulla. ). Jokaisella käynnillä käytetään psykiatristen asteikkojen käytön arviointia.

Kognitiivisen toimintatestin perustyökaluina käytetään Wisconsin Card Sorting (WCST), Trail Making Test (TMT) ja Stroop Test. Psykologin suorittaa psykologiset testit vierailuilla W1, W6 ja W9.

Glysiinin ja glutamiinihapon metabolian arviointi aivokudoksessa etukuoressa ja hippokampuksessa magneettiresonanssispektroskopialla, elektrookulografialla, oksidatiivisen stressin parametrilla - T-BARS ja verikokeilla (glysiini, sarkosiini, BDNF ja MMP-9) suoritetaan vierailee W1 ja W9.