Влияние саркозина на симптоматику, качество жизни, окислительный стресс и глутаматергические параметры при шизофрении (PULSAR)

Глутаминовая кислота является крупнейшим возбуждающим нейротрансмиттером в центральной нервной системе, популяция глутаматергических нейронов составляет примерно 50% всех нейронов головного мозга. Находясь в тесной зависимости от тормозной ГАМК-системы, глутаматная система отвечает за передачу и модуляцию большинства сигналов мозга и связана с дофаминергической и серотонинергической системами. Глутаматная система играет важную роль в патогенезе шизофрении. Антагонисты NMDA-рецепторов, включая фенциклидин, кетамин и МК-801, вызывают симптомы, сходные с симптомами, обнаруживаемыми при шизофрении, а также ухудшение психического состояния у больных шизофренией. Что важно с теоретической точки зрения, агонисты NMDA также вызывают негативные симптомы, которые не наблюдаются после интоксикаций амфетамином или другими наркотиками. На основании этих наблюдений было сделано предположение, что нормализация глутаматергической передачи может привести к улучшению симптоматики шизофрении.

Согласно предположениям этой гипотезы, предпринимались попытки стимулировать передачу внутри этой системы. В связи с высоким риском развития эксайтотоксических эффектов индукционная терапия глутаминовой кислотой не проводится (при нейродегенеративных заболеваниях наблюдалась гиперактивность глутаматергической системы, приводящая к повреждению нервных клеток). Наряду с глутаминовой кислотой и изменениями напряжения, зависящими от другого глутаматергического рецептора - АМРА, присутствие глицина необходимо для стимуляции рецептора NMDA. Эта широко распространенная аминокислота, важный элемент белковых цепей, присутствует в ежедневном рационе (среднее потребление составляет 2 г в день). Помимо строительных свойств, имеет первостепенное значение для центральной нервной системы. Как первичный передатчик в глицинергических нейронах он принадлежит к классу нейротрансмиттеров I. Кроме того, он также играет роль коагониста и модулятора, например, в глутаматергической системе. Глутаминовая кислота высвобождается из нервных окончаний в синаптическую щель, где повторно захватывается и диспергируется, что, как следствие, приводит к быстрому снижению ее концентрации вблизи NMDA-рецепторов. В результате время связывания с рецептором короткое. Внутрисинаптический оборот глицина иной – он находится внутри синапсов постоянно, в зависимости от концентрации, и в большей или меньшей степени связывается с модуляторным участком. Глиальные клетки с идентифицированной системой транспорта глицина (GlyT-1) отвечают за поддержание стабильного уровня глицина в нейронных соединениях. Новое исследование ингибиторов этой транспортной системы (GTI), например. саркозин, который может иметь аналогичные или лучшие эффекты при введении глицина. Глицин не связывается со всеми модуляторными участками рецептора NMDA in vivo, и увеличение этого насыщения усиливает глутаматергическую передачу. Это явление особенно наблюдается у лиц с относительно низким (недостаточным для максимального насыщения рецепторного участка) уровнем синаптического глицина.

Мы предполагаем, что добавление саркозина помогает добиться улучшения симптоматики, общего качества жизни, а также когнитивных функций и других префронтальных производных, например. глазодвигательные функции.

Для расширения исследований мы планировали оценить уровни в крови глицина, саркозина, а также других параметров, участвующих в глутаматергической передаче, таких как BDNF и металлопротеиназа MMP-9. Зная эксайтотоксические свойства глутамата TBARS (вещества, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой) - будет проведена оценка, связанная с окислительным стрессом.

Методология исследования. Планируется включить в исследование 60-70 пациентов в стабильном психическом состоянии, соответствующем критериям шизофрении по МКБ-10, с преобладанием негативных симптомов (минимум 21 балл и тяжесть каждого негативного симптома не менее 3 баллов по подшкале PANSS-Negative).

Основная часть исследования будет продолжена в течение 26 недель (T0-T26) и 10 визитов (Н1-Н10). Предшествующий 12-недельный период (Н0-Н1) будет использоваться для оценки стабильности психического состояния и фармакотерапии.

Пациенты на визите T0 будут рандомизированы на две сопоставимые группы по 30 пациентов (саркозин и контрольная группа). Исследователи и пациенты не будут иметь информации о проводимом лечении.

Во время исследования пациенты будут получать предшествующее антипсихотическое лечение (не менее 3 месяцев без изменения дозировки). Психическая устойчивость будет оцениваться в течение предшествующего периода (посещение Н1 и Н0 - за 12 недель до Н1). Саркозин (или плацебо) будет увеличен между посещениями Н1 и Н9, последующий период (между Н9 и Н10) будет использоваться для оценки последствий отмены саркозина (и плацебо).

Информация об анамнезе заболевания и текущем психическом статусе будет получена при психиатрическом обследовании, частично стандартизированном с использованием общепринятых психиатрических шкал (PANSS, Калгари-Шкала депрессии, CGI, SAS и шкал качества жизни и сексуальной активности). ). Оценка использования психиатрических шкал будет проводиться при каждом посещении.

В качестве основных инструментов, используемых для изучения когнитивного функционирования, будут использоваться тесты Wisconsin Card Sorting (WCST), Trail Making Test (TMT) и Stroop Test. Психологическое тестирование будет проводиться психологом во время посещений Н1, Н6 и Н9.

Оценка метаболизма глицина и глутаминовой кислоты в тканях головного мозга в лобной коре и гиппокампе с использованием магнитно-резонансной спектроскопии, электроокулографии, параметра окислительного стресса - T-BARS и оценок крови (глицин, саркозин, BDNF и MMP-9) будет выполнена на посещает W1 и W9.