Effekt av sarcosin på symptomatologi, livskvalitet, oksidativt stress og glutamatergiske parametere ved schizofreni (PULSAR)

Glutaminsyre er den største eksitatoriske nevrotransmitteren i sentralnervesystemet, populasjonen av glutamaterge nevroner representerer omtrent 50 % av alle nevroner i hjernen. Ettersom det er nært avhengig av det hemmende GABA-systemet, er glutamatsystemet ansvarlig for overføring og modulering av de fleste hjernesignaler og forbundet med dopaminerge og serotonerge systemer. Glutamatsystemet spiller en viktig rolle i patogenesen av schizofreni. NMDA-reseptorantagonister, inkludert fencyklidin, ketamin og MK-801, forårsaker symptomer som ligner på de som finnes ved schizofreni, samt forverring av mental tilstand hos pasienter med schizofreni. Det som er viktig fra et teoretisk synspunkt NMDA-agonister gir også negative symptomer som ikke observeres etter amfetamin- eller andre rusforgiftninger. Basert på disse observasjonene ble det antatt at normalisering av glutamatergisk overføring kan resultere i en forbedring av schizofrenisymptomatologien.

I henhold til antakelsene i denne hypotesen ble det gjort forsøk på å stimulere overføring i dette systemet. På grunn av den høye risikoen for eksitotoksiske effekter administreres ikke induksjonsterapi med glutaminsyre (hyperaktivitet av glutamatergisk system, som fører til nervecelleskade ble observert ved nevrodegenerative sykdommer). Sammen med glutaminsyre og spenningsendringer avhengig av en annen glutamaterg reseptor - AMPA, er tilstedeværelse av glycin nødvendig for å stimulere NMDA-reseptoren. Denne vidt distribuerte aminosyren, et viktig element i proteinkjeder, er tilstede i et daglig kosthold (gjennomsnittlig forbruk utgjør 2g/dag). I tillegg til bygningsegenskaper er det av største betydning i sentralnervesystemet. Som en primær transmitter i glycinergiske nevroner tilhører den klasse I av nevrotransmittere. Dessuten spiller den også en rolle som en co-agonist og en modulator, for eksempel i det glutamaterge systemet. Glutaminsyre frigjøres fra nerveender inn i den synaptiske kløften, hvor den tas opp igjen og spres, noe som følgelig resulterer i en rask nedgang i konsentrasjonen i nærheten av NMDA-reseptorer. Som et resultat er tiden for reseptorbinding kort. Intrasynaptisk glysinomsetning er forskjellig - den ligger permanent inne i synapsene, avhengig av konsentrasjonen, og binder seg i større eller mindre grad til et modulerende sted. Gliaceller, med identifisert glysintransportsystem (GlyT-1) er ansvarlige for å opprettholde et stabilt nivå av glycin i nevronale forbindelser. Ny forskning på hemmere av dette transportsystemet (GTI) f.eks. sarkosin, som kan ha lignende eller bedre effekter som glycinadministrasjon, har begynt. Glycin binder seg ikke til alle de modulerende stedene på NMDA-reseptoren in vivo, og forsterkning av denne metningen forsterker glutamatergisk overføring. Dette fenomenet er spesielt observert hos individer med relativt lave (ikke tilstrekkelig for maksimal metning av reseptorstedet) nivåer av synaptisk glycin.

Vi antar at tilskudd av sarkosin bidrar til å oppnå forbedring i symptomatologi, generell livskvalitet og også kognitiv funksjon og andre prefrontale derivater, f.eks. oculomotoriske funksjoner.

For å utvide forskningen planla vi å vurdere blodnivåer av glysin, sarkosin, men også andre parametere involvert i glutamatergisk overføring som BDNF og metallproteinase MMP-9. Kjenne til eksitotoksiske egenskaper til glutamat TBARS (tiobarbitursyrereaktive stoffer) - relatert til oksidativt stress vil bli vurdert.

Metodikk for studien. Vi planlegger å melde 60-70 pasienter i stabil mental tilstand som oppfyller kriterier for schizofreni i henhold til ICD-10 med dominerende negative symptomer (minimum 21 poeng og alvorlighetsgraden av hvert negativt symptom minst 3 poeng i PANSS-negativ subskala).

Hovedstudiedel vil bli videreført i 26 uker (T0-T26) og 10 besøk (W1-W10). Den foregående 12-ukers perioden (W0-W1) vil bli brukt til evaluering av stabilitet i mental tilstand og farmakoterapi.

Pasienter på besøk T0 vil bli randomisert til to sammenlignbare grupper på 30 pasienter (sarkosin og kontrollgruppe). Forskere og pasienter vil ikke ha informasjon om administrert behandling.

I løpet av studien vil pasienter motta tidligere antipsykotisk behandling (minst 3 måneder uten doseendring). Mental stabilitet vil bli vurdert i løpet av den foregående perioden (W1 og W0 besøk - 12 uker før W1). Sarcosine (eller placebo) vil bli forsterket mellom besøk W1 og W9, den påfølgende perioden (mellom W9 og W10), vil bli brukt til å evaluere konsekvensene av abstinens av sarcosin (og placebo).

Informasjon om sykdomshistorien og nåværende mental status vil bli innhentet under den psykiatriske undersøkelsen, delvis standardisert ved bruk av allment aksepterte psykiatriske skalaer (PANSS, Calgary Depression Scale, CGI, SAS og skalaer for livskvalitet og seksuell aktivitet ). Vurdering av bruk av psykiatriske skalaer vil bli brukt ved hvert av besøkene.

Som de grunnleggende verktøyene som brukes til å studere kognitiv funksjonstest, vil Wisconsin Card Sorting (WCST), Trail Making Test (TMT) og Stroop Test bli brukt. Psykologisk testing vil bli utført av psykolog på besøk W1, W6 og W9.

Vurdering av metabolisme av glycin og glutaminsyre i hjernevev i frontal cortex og hippocampus ved hjelp av magnetisk resonansspektroskopi, elektrookulografi, parameter for oksidativt stress - T-BARS og blodvurderinger (glycin, sarkosin, BDNF og MMP-9) vil bli utført på besøker W1 og W9.