Wirkung von Sarcosin auf Symptomatik, Lebensqualität, oxidativen Stress und glutamaterge Parameter bei Schizophrenie (PULSAR)

Glutaminsäure ist der größte exzitatorische Neurotransmitter im Zentralnervensystem, die Population glutamaterger Neuronen repräsentiert etwa 50 % aller Neuronen im Gehirn. In enger Abhängigkeit vom inhibitorischen GABA-System ist das Glutamat-System für die Übertragung und Modulation der meisten Gehirnsignale verantwortlich und mit dopaminergen und serotonergen Systemen verbunden. Das Glutamatsystem spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Schizophrenie. NMDA-Rezeptorantagonisten, einschließlich Phencyclidin, Ketamin und MK-801, verursachen ähnliche Symptome wie bei Schizophrenie sowie eine Verschlechterung des Geisteszustands bei Patienten mit Schizophrenie. Was aus theoretischer Sicht wichtig ist NMDA-Agonisten verursachen auch negative Symptome, die nach Amphetamin- oder anderen Drogenintoxikationen nicht beobachtet werden. Basierend auf diesen Beobachtungen wurde angenommen, dass eine Normalisierung der glutamatergen Übertragung zu einer Verbesserung der Schizophreniesymptomatik führen kann.

Gemäß den Annahmen dieser Hypothese wurde versucht, die Übertragung innerhalb dieses Systems zu stimulieren. Aufgrund des hohen Risikos exzitotoxischer Wirkungen wird eine Induktionstherapie mit Glutaminsäure nicht verabreicht (bei neurodegenerativen Erkrankungen wurde eine Hyperaktivität des glutamatergen Systems beobachtet, die zu Nervenzellschäden führt). Zusammen mit Glutaminsäure und Spannungsänderungen, die von einem anderen glutamatergen Rezeptor – AMPA – abhängen, ist das Vorhandensein von Glycin notwendig, um den NMDA-Rezeptor zu stimulieren. Diese weit verbreitete Aminosäure, ein wichtiges Element von Proteinketten, ist in der täglichen Ernährung enthalten (durchschnittliche Aufnahme beträgt 2 g/Tag). Neben den Baueigenschaften ist es im zentralen Nervensystem von größter Bedeutung. Als primärer Transmitter in glycinergen Neuronen gehört es zur Klasse I der Neurotransmitter. Darüber hinaus spielt es auch eine Rolle als Co-Agonist und Modulator, beispielsweise im glutamatergen System. Glutaminsäure wird von Nervenenden in den synaptischen Spalt freigesetzt, wo sie wieder aufgenommen und verteilt wird, was folglich zu einem raschen Abfall ihrer Konzentration in der Nähe von NMDA-Rezeptoren führt. Als Ergebnis ist die Zeit der Rezeptorbindung kurz. Anders verhält es sich mit dem intrasynaptischen Glycinumsatz, der je nach Konzentration dauerhaft in den Synapsen verbleibt und mehr oder weniger stark an eine modulatorische Stelle bindet. Gliazellen mit identifiziertem Glycintransportsystem (GlyT-1) sind für die Aufrechterhaltung eines stabilen Glycinspiegels in neuronalen Verbindungen verantwortlich. Neue Forschungsergebnisse zu Inhibitoren dieses Transportsystems (GTI) zB. Sarcosin, das ähnliche oder bessere Wirkungen wie die Verabreichung von Glycin haben könnte, haben begonnen. Glycin bindet in vivo nicht an alle Modulationsstellen des NMDA-Rezeptors, und die Erhöhung dieser Sättigung intensiviert die glutamaterge Übertragung. Dieses Phänomen wird besonders bei Personen mit relativ niedrigen (nicht ausreichend für eine maximale Sättigung der Rezeptorstelle) Konzentrationen an synaptischem Glycin beobachtet.

Wir stellen die Hypothese auf, dass die Supplementierung von Sarkosin hilft, eine Verbesserung der Symptomatik, der allgemeinen Lebensqualität und auch der kognitiven Funktion und anderer präfrontaler Derivate, z. okulomotorische Funktionen.

Um die Forschung auszuweiten, planten wir die Bestimmung der Blutspiegel von Glycin, Sarcosin, aber auch anderer Parameter, die an der glutamatergen Übertragung beteiligt sind, wie BDNF und Metallproteinase MMP-9. Die Kenntnis der exzitotoxischen Eigenschaften von Glutamat-TBARS (Thiobarbitursäure-reaktive Substanzen) – oxidativer Stress wird bewertet.

Methodik der Studie. Wir planen, 60–70 Patienten in einem stabilen Geisteszustand aufzunehmen, die die Kriterien für Schizophrenie gemäß ICD-10 mit überwiegend negativen Symptomen erfüllen (mindestens 21 Punkte und Schweregrad jedes negativen Symptoms mindestens 3 Punkte in der PANSS-Negativ-Subskala).

Der Hauptstudienteil wird über 26 Wochen (T0-T26) und 10 Besuche (W1-W10) fortgesetzt. Der vorangegangene 12-Wochen-Zeitraum (W0-W1) wird zur Bewertung der Stabilität des mentalen Zustands und der Pharmakotherapie verwendet.

Patienten der Visite T0 werden randomisiert zwei vergleichbaren Gruppen von 30 Patienten (Sarkosin- und Kontrollgruppe) zugeteilt. Forscher und Patienten haben keine Informationen über die verabreichte Behandlung.

Während der Studie erhalten die Patienten eine vorherige antipsychotische Behandlung (mindestens 3 Monate ohne Dosisänderung). Die psychische Stabilität wird während des vorangegangenen Zeitraums (W1- und W0-Besuch - 12 Wochen vor W1) beurteilt. Sarcosin (oder Placebo) wird zwischen den Visiten W1 und W9 erhöht, der anschließende Zeitraum (zwischen W9 und W10) wird verwendet, um die Folgen des Entzugs von Sarcosin (und Placebo) zu bewerten.

Im Rahmen der psychiatrischen Untersuchung werden Informationen über die Krankheitsgeschichte und den aktuellen psychischen Zustand erhoben, teilweise standardisiert durch die Verwendung allgemein anerkannter psychiatrischer Skalen (PANSS, Calgary Depression Scale, CGI, SAS und Lebensqualitäts- und sexuelle Aktivitätsskalen). ). Die Beurteilung der Verwendung psychiatrischer Skalen wird bei jedem der Besuche verwendet.

Als grundlegende Werkzeuge zum Studium des kognitiven Funktionstests werden Wisconsin Card Sorting (WCST), Trail Making Test (TMT) und Stroop Test verwendet. Psychologische Tests werden von einem Psychologen bei den Besuchen W1, W6 und W9 durchgeführt.

Die Bewertung des Metabolismus von Glycin und Glutaminsäure im Hirngewebe im frontalen Kortex und Hippocampus mittels Magnetresonanzspektroskopie, Elektrookulographie, Parameter des oxidativen Stresses - T-BARS und Blutuntersuchungen (Glycin, Sarkosin, BDNF und MMP-9) werden durchgeführt besucht W1 und W9.