Effet de la sarcosine sur la symptomatologie, la qualité de vie, le stress oxydatif et les paramètres glutamatergiques dans la schizophrénie (PULSAR)

L'acide glutamique est le plus grand neurotransmetteur excitateur du système nerveux central, la population de neurones glutamatergiques représente environ 50% de tous les neurones du cerveau. Étant étroitement dépendant du système inhibiteur GABA, le système glutamate est responsable de la transmission et de la modulation de la majorité des signaux cérébraux et connecté aux systèmes dopaminergiques et sérotoninergiques. Le système glutamate joue un rôle important dans la pathogenèse de la schizophrénie. Les antagonistes des récepteurs NMDA, notamment la phencyclidine, la kétamine et le MK-801, provoquent des symptômes similaires à ceux observés dans la schizophrénie, ainsi qu'une détérioration de l'état mental chez les patients atteints de schizophrénie. Ce qui est important d'un point de vue théorique, les agonistes NMDA provoquent également des symptômes négatifs qui ne sont pas observés après des intoxications à l'amphétamine ou à d'autres drogues. Sur la base de ces observations, il a été supposé que la normalisation de la transmission glutamatergique peut entraîner une amélioration de la symptomatologie de la schizophrénie.

Selon les hypothèses de cette hypothèse, des tentatives ont été faites pour stimuler la transmission au sein de ce système. En raison du risque élevé d'effets excitotoxiques, la thérapie d'induction à l'acide glutamique n'est pas administrée (une hyperactivité du système glutamatergique entraînant des lésions des cellules nerveuses a été observée dans les maladies neurodégénératives). En plus de l'acide glutamique et des changements de tension dépendant d'un autre récepteur glutamatergique - l'AMPA, la présence de glycine est nécessaire pour stimuler le récepteur NMDA. Cet acide aminé largement distribué, élément important des chaînes protéiques, est présent dans l'alimentation quotidienne (la consommation moyenne est de 2g/jour). En plus des propriétés de construction, il est d'une importance primordiale dans le système nerveux central. En tant que transmetteur primaire dans les neurones glycinergiques, il appartient à la classe I des neurotransmetteurs. De plus, il joue également un rôle de co-agoniste et de modulateur, par exemple dans le système glutamatergique. L'acide glutamique est libéré des terminaisons nerveuses dans la fente synaptique, où il est recapté et dispersé, ce qui, par conséquent, entraîne une diminution rapide de sa concentration au voisinage des récepteurs NMDA. En conséquence, le temps de liaison au récepteur est court. Le renouvellement intrasynaptique de la glycine est différent - il réside à l'intérieur des synapses en permanence, selon la concentration et, dans une plus ou moins grande mesure, se lie à un site modulateur. Les cellules gliales, avec un système de transport de la glycine identifié (GlyT-1) sont responsables du maintien d'un niveau stable de glycine dans les jonctions neuronales. De nouvelles recherches sur les inhibiteurs de ce système de transport (GTI) par ex. la sarcosine, qui peut avoir des effets similaires ou supérieurs à l'administration de glycine, ont commencé. La glycine ne se lie pas à tous les sites modulateurs du récepteur NMDA in vivo, et l'augmentation de cette saturation intensifie la transmission glutamatergique. Ce phénomène est particulièrement observé chez les individus ayant des niveaux relativement faibles (pas suffisants pour une saturation maximale du site récepteur) de glycine synaptique.

Nous émettons l'hypothèse que la supplémentation en sarcosine aide à améliorer la symptomatologie, la qualité de vie générale ainsi que le fonctionnement cognitif et d'autres dérivés préfrontaux, par exemple. fonctions oculomotrices.

Pour étendre les recherches, nous avons prévu d'évaluer les taux sanguins de glycine, de sarcosine mais aussi d'autres paramètres impliqués dans la transmission glutamatergique comme le BDNF et la métalprotéinase MMP-9. La connaissance des propriétés excitotoxiques du glutamate TBARS (substances réactives à l'acide thiobarbiturique) - liées au stress oxydatif sera évaluée.

Méthodologie de l'étude. Nous prévoyons d'inscrire 60 à 70 patients dans un état mental stable répondant aux critères de la schizophrénie selon la CIM-10 avec des symptômes négatifs prédominants (minimum de 21 points et gravité de chaque symptôme négatif d'au moins 3 points dans la sous-échelle PANSS-négative).

La partie principale de l'étude se poursuivra pendant 26 semaines (T0-T26) et 10 visites (S1-S10). La période précédente de 12 semaines (S0-S1) sera utilisée pour l'évaluation de la stabilité de l'état mental et de la pharmacothérapie.

Les patients de la visite T0 seront randomisés en deux groupes comparables de 30 patients (sarcosine et groupe contrôle). Les chercheurs et les patients n'auront pas d'informations sur le traitement administré.

Au cours de l'étude, les patients recevront un traitement antipsychotique antérieur (au moins 3 mois sans changement de posologie). La stabilité mentale sera évaluée au cours de la période précédente (visite S1 et S0 - 12 semaines avant S1). La sarcosine (ou le placebo) sera augmentée entre les visites S1 et S9, la période suivante (entre S9 et S10), servira à évaluer les conséquences du sevrage de la sarcosine (et du placebo).

Des informations sur l'historique de la maladie et l'état mental actuel seront obtenues lors de l'examen psychiatrique, en partie normalisées par l'utilisation d'échelles psychiatriques communément acceptées (PANSS, Calgary Depression Scale, CGI, SAS et échelles de qualité de vie et d'activité sexuelle ). L'évaluation de l'utilisation des échelles psychiatriques sera utilisée à chacune des visites.

Comme outils de base utilisés pour étudier le fonctionnement cognitif, le test Wisconsin Card Sorting (WCST), Trail Making Test (TMT) et Stroop Test seront utilisés. Des tests psychologiques seront effectués par un psychologue lors des visites S1, S6 et S9.

L'évaluation du métabolisme de la glycine et de l'acide glutamique dans les tissus cérébraux du cortex frontal et de l'hippocampe à l'aide de la spectroscopie par résonance magnétique, de l'électrooculographie, du paramètre de stress oxydatif - T-BARS et des bilans sanguins (glycine, sarcosine, BDNF et MMP-9) sera effectuée sur visites W1 et W9.